原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）

中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组中华消化外科杂志, 2022,21(10) : 1269-1301. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20220829-00476

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是原发性肝癌的一种类型，其发病隐匿，进展快。ICC发病机制、生物学行为、治疗方法以及预后等与肝细胞癌差异较大。2010年，美国癌症联合委员会（AJCC）发布的第7版TNM分期系统正式将ICC从肝细胞癌中单列出来。为更好地指导ICC诊断与治疗，改善患者生存，中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组梳理ICC治疗相关证据，结合临床实践，制订《原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）》（以下简称共识）。本共识的循证医学证据等级参照《牛津循证医学中心2011版》进行分级。见附录1。

一、ICC流行病学与危险因素

多数专家认为：ICC起源于肝内胆管上皮细胞，在原发性肝脏恶性肿瘤中，ICC发病率仅次于肝细胞癌，占原发性肝癌的10%~15%［1］。ICC发病率在全世界范围内呈明显上升趋势［2, 3］。亚洲人群胆管癌发病率明显高于欧美人群［4］。我国ICC的年龄标准化发病率从1993—1997年的0.14/万人年升高至2008—2012年的0.63/万人年，平均每年升高11.1%［5］。
ICC的发生与多种危险因素相关，包括高龄、胆管结石、胆管腺瘤、胆管乳头状瘤病、Caroli病、胆总管囊肿、病毒性肝炎、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎、化学毒素、吸烟、肝片吸虫或华支睾吸虫感染等导致胆管上皮损伤、胆汁淤积导致的慢性炎症等［6］。此外，代谢综合征（包括肥胖症、糖尿病和非酒精性脂肪肝），过量饮酒，HBV或HCV感染也与胆道肿瘤的发生密切相关［7］。
针对我国ICC患者的基因测序结果显示：体细胞突变特征与肝炎、肝纤维化和肝硬化等因素相关。目前发现ICC具有25个显著突变的基因，包括8个潜在的驱动基因（TP53、KRAS、IDH1、PTEN、ARID1A、EPPK1、ECE2和FYN）［8］。我国ICC患者中，38.2% TP53突变，且多数为HBsAg阳性。发生TP53突变的ICC患者中，25% TP53突变发生在密码子249（R249S），该突变是黄曲霉毒素诱发突变的明显特征。这表明黄曲霉毒素暴露可能在我国ICC致病机制中发挥着重要作用。此外，我国ICC患者中，16.7%可检测出KRAS突变，但多数为HBsAg阴性。除了TP53和KRAS突变，外显子组测序还发现SMAD4（占比3.9%）、RB1（占比4.9%）、IDH1（占比4.9%）和ARID1A（占比6.9%）突变，其他与ICC显著相关的突变基因还包括PTEN、GOLGA6L2、EPHA4、EPPK1、CDH18、ALB、FAM182B、ECE2、TDRD1、GRIA1、CNTNAP5和FYN［8］。

二、ICC筛查与诊断

（一）临床表现

ICC早期常无特殊临床症状，可能仅表现为肝功能轻微变化，常作为孤立的肝内肿块在影像学检查中被偶然发现。随着病情进展，患者可出现腹部不适、腹痛、乏力、恶心、上腹部肿块、发热、黄疸等，其中黄疸较为少见［9］。而肝外胆管癌患者常以黄疸为首发症状，影像学检查表现为胆道阻塞或异常。

（二）实验室检查

常规的肝功能检查可为ICC初步诊断提供参考，若患者发生胆道梗阻，肝功能检查结果可提示胆红素、ALP和GGT升高。患者合并胆管炎时，肝功能转氨酶谱可显著升高。患者若发生长期胆道阻塞可导致脂溶性维生素减少、PT延长［10］。
血清标志物检查常用于ICC的诊断，CA19-9和CEA是诊断ICC最常用的血清标志物，虽然其特异性尚不理想，但仍具有辅助诊断与治疗的价值。有研究结果显示：对于有原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitits，PSC）病史的患者，CA19-9>100 U/mL对诊断ICC的灵敏度和特异度分别为75%和80%，而对于无PSC病史患者其灵敏度仅为53%［11］。另1项回顾性研究结果显示：术后动态监测CA19-9对于评估肿瘤残留或复发，以及预测患者预后具有参考价值［12］。肝细胞癌和ICC的鉴别诊断比较困难，可考虑检测AFP，尤其是针对慢性肝病患者，仅AFP升高可提示肝细胞癌的可能性>ICC。

推荐意见1：CA19-9和CEA是诊断ICC最常用的血清标志物，具有诊断和预测疗效的价值。（证据等级：3，推荐等级：强推荐）。

（三）影像学检查

ICC形态学上分类为肿块型、导管周围浸润型和导管内生长型，其中肿块型占比为85%［11］。超声、CT、MRI和PET/CT等检查均是诊断ICC的影像学检查手段。虽然ICC的影像学检查表现有一定的特征性，但还需与不典型肝细胞癌、混合型肝癌及转移瘤等恶性肿瘤相鉴别。临床上可根据不同目的选择不同的影像学检查方法，多种检查方法相结合可提高ICC诊断的准确性。
1.用于ICC筛查和定性诊断的影像学检查方法：超声检查便捷、无创，是临床上常用的肝脏影像学检查方法之一。ICC行常规灰阶超声检查时图像表现没有统一性，当发现肝内肿块伴周围胆管扩张、肿块内部合并结石或扩张的胆管内见实性肿块时需考虑ICC可能性，但该结果常无临床特异性［13］。ICC行彩色多普勒超声检查多表现为乏血供。实时超声造影检查可连续动态观测病灶血供状态，可用于肝脏病灶的定性诊断。增强动脉期病灶边缘显著强化、早期廓清（对比剂注射后≤60 s）和显著廓清（对比剂注射后≤120 s几乎没有强化）是ICC在超声造影检查中的典型影像学表现［14］。超声造影检查在ICC诊断中的准确性受操作者因素影响较大，但用于判断ICC大小、范围、子灶及肝内转移的能力明显优于常规超声检查［15, 16］。因此，超声造影检查可用于动态增强CT或多参数MRI检查前的初步诊断，或作为不能实施上述2项检查时的替代性检查［17］。
CT和MRI检查是目前诊断ICC主要的影像学检查方法。ICC在动态增强CT和MR检查中具有典型的特殊征象，包括增强动脉期病灶周边强化，门静脉期周边廓清及延迟期中央延迟强化［18］。由于病灶周边的肿瘤细胞弥散明显受限，而中央的纤维间质弥散受限较少，上述征象被称为弥散加权图像上的靶征，是体积较小肿块型ICC的典型影像学表现［19］。肝包膜回缩、邻近胆管扩张、子结节和（或）卫星结节是诊断ICC的辅助征象［20］。不同病理学分型的ICC，其影像学表现也存在差异，小胆管型ICC在增强CT检查中常表现为动脉期环形强化，而大胆管型ICC则表现为动脉期无强化。虽然CT检查在显示肝内胆管结石相关的ICC方面较MRI检查更直观，但是MRI检查具有良好的软组织分辨率和多方位多参数成像等优势，对ICC的诊断准确性总体优于CT检查［17］。
MRCP检查可直观显示ICC位置，既可与肝外胆管肿瘤鉴别，也可通过分析肿瘤与胆管系统的解剖关系指导设计手术方案。1项荟萃分析结果显示：动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）检查诊断ICC的特异度高达93%，但灵敏度相对较低［21］。除常规钆对比剂外，DCE-MRI检查可使用肝细胞特异性对比剂如钆贝葡胺和钆塞酸二钠，能够提供更多的影像学信息和提高小ICC及卫星灶的检出率［19］。含纤维基质较多的ICC在使用肝细胞特异性对比剂时，在肝胆特异期可表现为中央云雾状高信号，出现此征象时DCE-MRI检查诊断ICC的灵敏度为87%［22］。
PET/CT检查诊断ICC灵敏度达90%，对肿块型ICC有较高检出率，诊断ICC复发的灵敏度和特异度均明显高于CT检查［23, 24］。高昂的检查费用和较低的空间分辨率限制了PET/CT检查的临床应用。
因此，常规灰阶超声、超声造影、CT、MRI、PET/CT检查均可用于ICC的诊断，且DCE-MRI检查具有明显优势；此外，用于ICC诊断的影像学检查方法可以考虑遵循以下顺序：常规灰阶超声检查➝超声造影检查➝动态增强CT或MRI检查。

推荐意见2：（1）常规灰阶超声、超声造影、CT、MRI、PET/CT检查均是诊断ICC有效的辅助检查手段，且DCE-MRI检查具有明显优势。（证据等级：3，推荐等级：强推荐）

（2）用于ICC定性诊断的影像学检查方法可以考虑遵循以下顺序：常规灰阶超声检查➝超声造影检查➝动态增强CT或MRI检查。（证据等级：3，推荐等级：中等程度推荐）
2.用于ICC分期和预后评价的影像学检查方法：准确分期不仅可以预测ICC预后，还可以评估降期治疗后根治性切除的可能性。ICC的临床分期可参考AJCC发布的第7版TNM分期系统。见附录2。
CT和（或）MRI检查可提供病灶大小、数目、血管侵犯、区域淋巴结转移及肝外转移等信息，因此，常被用于评估ICC的分期［25］。有研究结果显示：增强动脉期无强化的ICC，其预后显著差于增强动脉期明显强化或边缘环形强化的ICC［26］。反应肿瘤-基质比的动脉期增强率或平衡期增强率可预测ICC的淋巴结转移［27］。此外，MRI检查中的部分征象可预测ICC的微血管侵犯［28］。Kim等［29］的研究结果显示：包膜穿透和肝静脉闭塞是肿块型ICC患者术后预后较差的独立预测因素。
18氟-氟代脱氧葡萄糖PET检查能够评估肿瘤大小、淋巴结转移和远处转移，可用于ICC的分期和手术选择［30］。Lin等［31］的研究结果显示：与CT或MRI检查比较，PET/CT检查对ICC进行分期的准确性更高。PET/CT联合动态增强CT和（或）MRI检查不仅能够提高ICC的诊断准确率，还可以弥补各项技术在诊断区域淋巴结转移和远处转移方面的不足。用于ICC分期和预后评价的影像学检查手段可以选择CT和（或）MRI或PET/CT检查，且PET/CT检查对ICC进行分期较CT和（或）MRI检查准确性更高。
3.用于ICC疗效评价的影像学检查方法：影像学检查方法可对不可切除ICC经系统或新辅助化疗后肿块的大小及强化范围等变化进行疗效评价［32］。动态增强CT检查和多模态MRI检查具有很高的图像分辨率和肝癌病灶检测能力，尤其是MRI检查对小肝癌的检出率更高，因此，优先推荐MRI检查作为肝癌药物治疗后的疗效评估方法［33］。在评价同一个病灶时，基线和后续检查最好使用相同的影像学检查方法以减少系统误差。PET/CT或PET/MR检查因费用高昂难以作为常规肝癌影像学疗效评估方法，但其作为代谢功能成像方法，在评价非细胞毒性药物治疗效果中仍可发挥很好的作用。
此外，超声造影、CT和（或）MRI、PET/CT检查不仅可用于ICC手术切除后的定期随访，还可用于对非手术治疗的疗效进行预测和评价。治疗前增强MRI检查中的部分影像学特征可预测晚期ICC经系统治疗后的疗效，而MRI检查ADC值也可用于ICC行TACE治疗后的疗效评价，此外，PET/CT检查中的氟代脱氧葡萄糖摄取值变化可有效评估局部治疗的疗效［34, 35, 36］。
4.用于ICC可切除性评估的影像学检查方法：判断肿瘤技术上可切除性的主要决定因素包括（1）肿瘤在胆道内的扩散程度。MRCP检查可无创评估胆道的先天变异以及胆道受累情况。对于靠近肝门区的胆管癌，导致肝内胆道扩张时，增强CT扫描检查后三维重建能够直观显示胆道梗阻平面和肿瘤侵犯胆道的范围。少部分患者还可通过ERCP或胆道镜检查进一步了解肿瘤和胆道的关系。MRCP检查在胆道恶性疾病的诊断方面优于CT和超声检查，在评价肿瘤胆道累及范围方面比ERCP更有效［37, 38］。（2）肝实质受侵犯范围。增强MRI检查在显示肿瘤和肿瘤周围肝实质侵犯方面优于增强CT检查［39］。（3）血管侵犯评估。CT和MRI检查在评估肿瘤血管侵犯方面均有重要价值，MRI检查评估血管侵犯的准确率为67%~73%，CT检查由于空间分辨率较高，显示血管侵犯的准确率≥90%［40, 41］。（4）转移性病灶评估。肝细胞特异性对比剂可提高增强MRI检查显示肝内微小转移灶的灵敏度［42］。CT和MRI检查均可评估肿瘤淋巴结及肝外转移，20%~30%的ICC患者行PET/CT检查能够发现其他影像学检查未找到的淋巴结转移和远处转移，从而影响肿瘤可切除性评估［43］。（5）剩余肝脏体积评估。CT检查是目前临床上评估肝切除术前总肝容量和剩余肝脏体积的常用方法，具有良好的可行性和准确性［44］。因此，CT、MRI（MRCP）或PET/CT检查均是指导ICC可切除性较好的影像学检查手段，其中CT检查评估可切除性的准确性高于MRI检查，可用于手术规划。

推荐意见3：（1）用于ICC分期和预后评价的影像学检查手段可选择CT和（或）MRI或PET检查（证据等级：2，推荐等级：中等程度推荐）；PET/CT检查对ICC分期较CT和（或）MRI检查准确性更高。（证据等级：3，推荐等级：中等程度推荐）

（2）用于ICC疗效评价的影像学检查手段可选择超声造影、CT和（或）MRI或PET/CT检查，但优先推荐MRI检查。（证据等级：3，推荐等级：强推荐）
（3）用于ICC可切除性评估的影像学检查方法可选择CT、MRI（MRCP）或PET/CT检查（证据等级：3，推荐等级：中等程度推荐）；CT检查评估ICC可切除性的准确性高于MRI检查。（证据等级：3，推荐等级：中等程度推荐）
5.用于ICC穿刺活组织病理学检查或局部治疗的影像学引导手段：对于无法行手术治疗的患者，在接受全身化疗、放疗或治疗性临床试验前建议获得病理学诊断，因此，需行穿刺活组织病理学检查。超声或CT检查是目前最常用的ICC穿刺活组织病理学检查或局部治疗的影像学引导手段，且能够获得与手术样本较一致的病理学检查结果［45, 46］。超声或CT检查引导各有优缺点，临床上可根据实际情况选择。此外，MRI检查也可作为ICC穿刺活组织病理学检查、RFA、微波消融等治疗的影像学引导手段，但由于价格昂贵及机动性差等缺点限制了其在临床上的应用［47, 48, 49］。

推荐意见4：对于无法行手术治疗的患者，在接受全身化疗、放疗或治疗性临床试验前建议获得病理学诊断。ICC穿刺活组织病理学检查或局部治疗的影像学引导手段可选择超声或CT检查。（证据等级：3，推荐等级：强推荐）

三、ICC的病理学诊断及分子分型

（一）病理学标本类型

1.活组织病理学检查标本：包括引流胆汁脱落细胞，胆道镜活组织病理学检查组织，细针穿刺、体外超声或CT检查引导下经皮穿刺活组织病理学检查组织［50］。（1）具有典型ICC影像学特征的肝占位性病变，符合临床诊断标准的患者，且计划行手术切除或肝移植的患者，无需行术前病灶穿刺活组织病理学检查，以减少肿瘤播散风险。（2）对于拟行药物治疗或局部治疗的患者或缺乏典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，病灶穿刺活组织病理学检查可获得明确病理学诊断，为指导治疗和判断预后提供有价值的信息［51］。
2.外科切除的标本：外科手术中取得的标本，需通过快速冷冻切片组织病理学检查诊断鉴别胆管腺瘤、转移性腺癌与ICC，并报告胆管切缘有无肿瘤细胞累及。
ICC大体分型分为肿块型、管周浸润型、管内生长型和混合型。对肿块型ICC按7点取材法取材，并观察是否存在微血管侵犯（microvascular inva-sion，MVI），淋巴结检出数目尽可能>6枚［52］。对管周浸润型及管内生长型ICC需沿病变大胆管剖开，并沿胆管长径切取肿瘤及胆管周围肝组织，需特别注意测量肿瘤距胆管切缘的最近距离。需记录受累胆管的部位，测量受累胆管的长度，管壁厚度，与手术切缘、肝门部或邻近大血管和胆管之间的距离等。在7点取材法基础上，可注重对受累胆管壁与周围肝实质交界处以及胆管切缘处取材，以着重观察肿瘤对胆管壁与邻近肝实质的侵犯情况以及胆管切缘的受累情况。

（二）病理学分型

ICC以腺癌常见。第5版《WHO消化系统肿瘤分类》建议：根据肿瘤细胞形态、组织结构和免疫表型等特点，将ICC分为大胆管型和小胆管型［50］。见表1。大胆管型ICC的危险因素包括原发性硬化性胆管炎、肝石症、肝吸虫感染。小胆管型ICC的高危因素与肝细胞癌类似，包括非胆源性肝硬化、慢性病毒性肝炎。小胆管型ICC术后预后较大胆管型ICC好。

表1 小胆管型和大胆管型肝内胆管癌临床及病理学特征比较［50］

Table 1 Comparison of clinical and pathological features between small duct type and large duct type intrahepatic cholangiocarcinoma
ICC组织学形态特点［53, 54, 55, 56, 57, 58］。（1）大胆管型ICC：患者血清CEA和CA19-9水平可升高［58］。肿瘤靠近肝门，由产生丰富黏蛋白的柱状肿瘤细胞构成，排列成大腺管或乳头状结构，伴有明显的促结缔组织增生性间质，常出现神经或淋巴管浸润。肿瘤沿受累胆管扩散，浸润胆管壁和肝实质。肿瘤大体呈管内生长型、管周浸润型或伴肿块形成的生长方式；癌前病变包括胆管上皮内瘤变和胆管内乳头状肿瘤。肿瘤细胞可能起源于肝内大胆管群的衬覆上皮或其附属的胆管旁腺；免疫组织化学染色除EMA、CK7、CK19阳性，具有分型意义的标志物包括MUC5AC、MUC6、S100P、TFF1、MMP7阳性，而黏液卡红或阿尔辛蓝染色常可显示胞质内黏液。肿瘤旁还可出现胆管上皮内瘤变或乳头状瘤样增生等癌前病变。总体形态和生物学行为类似于肝门部胆管癌［59］。（2）小胆管型ICC：小胆管型ICC统指起源于肝内小胆管群衬覆上皮的恶性肿瘤［60］。肿瘤多数发生于肝外周，表现为小管状或筛状结构，肿瘤细胞呈立方状，具有少量嗜酸性或嗜双色性细胞质，不产生黏蛋白，肿瘤中央多为胶原化、瘢痕样间质；肿瘤成分呈结节状生长，呈推挤性或膨胀性侵犯肝实质；癌前病变罕见，有学者推测微小胆管错构瘤和胆管腺瘤等胆道病变可能是其癌前病变［61］。免疫组织化学染色除EMA、CK7、CK19阳性，还包括CD56（NCAM）、CRP、N-cadherin阳性，而MUC5AC、MUC6、S100P、TFF1多数情况下为阴性［62］。黏液染色为阴性。
ICC的组织学亚型成分有时可能混合出现，诊断时建议注明各成分比例。此外，ICC存在2种相对少见的变异型：细胆管癌和伴胆管板畸形样，预后均好于普通小胆管型ICC［60，63］。在1个ICC肿瘤结节内也会混合出现>1种的组织学亚型，且各亚型成分比例、分布不均一，可相互延续［53］。

（三）病理学诊断要点

为便于各医院间病理学诊断结果互认，保持病理学诊断基线数据水平一致，避免引起歧义，结合2019年版《WHO肝脏和肝内胆管肿瘤病理分类》及《肝内胆管癌病理诊断专家共识（2022版）》，本共识提出以下ICC病理学诊断名称建议：（1）使用“肝内胆管癌（ICC）”的病理学诊断名称，不使用“胆管细胞癌”等其他诊断名称。（2）使用“细胆管癌（CLC）”的病理学诊断名称，不使用“细胆管细胞癌”等其他诊断名称［64］。
在ICC的病理学诊断报告中，需注意与ICC术后复发和转移风险以及临床制订诊断与治疗方案相关的病理学特点，包括：（1）大体描述。肿瘤大小、肿瘤浸润范围与程度、血管侵犯、神经侵犯、手术切缘、淋巴结转移、肝内和远处转移情况［51］。（2）显微镜下诊断：肿瘤分化程度，组织学形态，病理学类型，生长方式（肿块型、管周浸润型、管内生长型和混合生长型），周围肝组织慢性病评估［51］。MVI是评估复发风险和选择治疗方案的重要参考依据，应作为常规病理学检查指标。同时需关注神经侵犯、淋巴结转移等预后相关因素。可根据临床和病理学需要采用报告模版。见附录3。（3）免疫组织化学染色：需合理组合使用免疫组织化学染色标志物谱对肝细胞癌、ICC、混合型肝癌以及转移性肝癌进行鉴别诊断［60，63，65］。肝脏是其他脏器恶性肿瘤偏好的转移器官之一，在诊断ICC时需特别注意与来源于其他脏器恶性肿瘤的转移性腺癌进行鉴别。此外，小胆管型ICC中，NCAM（CD56）、N-Cadherin、CRP等在肿瘤细胞中表达率较高，且可同时发生BAP1在肿瘤细胞核中表达缺失的增加。
分子病理学检查在ICC亚型鉴别中具有一定价值，小胆管型ICC中IDH基因突变发生率为4%~25%，而大胆管型ICC中几乎不发生IDH基因突变［66, 67, 68］。大胆管型ICC以KRAS基因突变较为常见，突变率为14%~43%［57］。因此，分子病理学检查不仅具有鉴别诊断意义，还有助于了解肿瘤细胞携带药物靶点的情况。

（四）分子分型

胆管癌分子靶向治疗和免疫治疗进展迅速，给胆管癌分子和免疫靶点精准检测提出更高要求。ICC治疗相关靶点、药物和分子病理学检测方法见表2。

表2 肝内胆管癌治疗靶点基因、靶向药物及靶点基因检测方法［9］

Table 2 Therapeutic target genes, targeted drugs and target gene detection methods for intrahepatic cholangiocarcinoma［9］

FGFR2基因变异在ICC中的发生率为11%~45%，与东方人群比较，西方人群中FGFR2基因变异发生率更高［67］。FGFR2基因主要变异形式包括突变、融合和扩增，而靶向FGFR2基因变异的治疗主要针对FGFR2基因融合患者有效。FGFR2基因第1~17外显子均可与伴侣基因发生融合，且伴侣基因多样。荧光原位杂交检测周期短、费用低，缺点为只能判断FGFR2基因是否发生断裂，不能明确断点、融合方式以及融合伴侣基因等信息，因此，有条件建议进一步行二代测序（next generation sequence，NGS）检测。
IDH1/2基因突变是胆管癌的热点突变基因，突变集中发生在IDH1的pR132位点和IDH2的pR172位点。因为IDH1/2基因突变相对集中，应用Sanger测序即可基本满足检测需求，而NGS以更广的覆盖度，更高的灵敏度以及可发现未知突变位点成为更优选择。
中国胆管癌中发生BRAF基因V600E位点突变约占所有患者的3%，《胆道恶性肿瘤诊疗指南2021》推荐达拉非尼联合曲美替尼为二线治疗方案，BRAF基因突变的检测方法包括直接测序法和实时PCR法等［69］。
胆管癌中NTRK基因融合的发生率<1%，目前没有作为常规筛查靶点。针对NTRK1/2/3基因融合，荧光原位杂交检测可作为初筛手段［70］。
ICC其他基因变异，包括ROS1融合、BRCA1/2突变、PIK3CA基因突变、RET基因融合、C-MET基因扩增、HER2基因扩增/突变，虽然上述靶点在其他恶性肿瘤中均有获批上市的靶向药物，但在胆管癌中，这些药物均处于临床试验阶段尚不能被应用。由于上述基因变异在胆管癌中比较罕见，多项临床研究正在进行中。
近年来，针对PD-1或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA-4）检查点的免疫检查点抑制剂治疗具有一定潜力，其疗效持久且免疫相关不良事件发生率低。但针对ICC的免疫治疗尚处于临床试验阶段，可有选择性地开展对应靶点的免疫组织化学染色和分子病理学检测［71］。
整合基因组、转录组检查特征，ICC可归为2种类型：增生型和炎症型。炎症型和大胆管型ICC相关，如COX2高表达、GNAS突变、KRAS突变；而IDH1/2和BRAF突变以及FGFR2基因融合只发生在小胆管型ICC。Dong等［72］建立以蛋白基因组为核心的ICC分子分型，包括炎症型（S1）、间质型（S2）、代谢型（S3）和分化型，4个亚型在基因组、免疫微环境、治疗策略、临床预后等方面具有独特的特征，有望指导临床的个体化诊疗。
在ICC病理学诊断报告中，应特别注重对影响ICC术后复发和转移等病理学危险因素的描述，其中包括肿瘤的大体类型、胆管切缘和（或）手术切缘受累情况、组织亚型、分化程度、生长方式、MVI分级、TNM分期以及肝病背景情况等主要信息，并酌情选做相关标志物的免疫组织化学染色和分子靶点检测；可采用统一和规范的病理学诊断报告格式（无论是表单式或文字式），有助于提高病理学诊断的一致性和均质化。

推荐意见5：（1）建议对肿块型ICC按7点取材法取材，并观察是否存在MVI；淋巴结检出数目尽可能>6枚。对管周浸润型及管内生长型ICC需沿病变大胆管剖开，并沿胆管长径切取肿瘤及胆管周围肝组织，需特别注意测量肿瘤距胆管切缘的最近距离。（证据等级：3，推荐等级：强推荐）

（2）建议ICC的组织学分型尽量分出大胆管型以及小胆管型，以形态学为基础，必要时可参考的免疫组织化学染色指标包括EMA、CK7、CK19阳性和MUC5AC、S100P阳性（大胆管型ICC），CRP、N-cadherin阳性（小胆管型ICC）。（证据等级：3，推荐等级：中等程度推荐）
（3）有检测条件的医院，可根据治疗需要对相关靶点进行分子检测，推荐靶点包括FGFR2、IDH1/2、HER2、BRAF、KRAS和PD-L1。（证据等级：3，推荐等级：中等程度推荐）
（4）在ICC病理学诊断报告中，应特别注重对影响ICC术后复发和转移等病理学危险因素的描述，其中包括肿瘤的大体类型、胆管切缘和（或）手术切缘受累情况、组织亚型、分化程度、生长方式、MVI分级、TNM分期以及肝病背景情况等主要信息，并酌情选做相关标志物的免疫组织化学染色和分子靶点检测；可采用统一和规范的病理学诊断报告格式（无论是表单式或文字式），有助于提高病理学诊断的一致性和均质化。病理学诊断报告格式见附录3。

四、ICC的多学科综合诊疗（multidisciplinary diagnosis and treatment，MDT）

多数ICC患者就诊时已处于中晚期，失去根治性手术机会，导致患者预后不佳［73］。除肿瘤因素外，肝炎和肝硬化程度、肝功能代偿情况和门静脉高压等因素也限制肝癌临床治疗方法的选择。近年来，随着技术的不断进步，ICC治疗手段形成以手术为主的综合治疗模式，包括手术切除（根治性和姑息性切除），肝移植，消融治疗（射频、微波、无水乙醇），介入治疗，放疗，分子靶向/免疫，化疗等治疗手段。ICC MDT的关键即优化组合多种治疗手段，并充分体现MDT优势。

推荐意见6：（1）ICC诊断与治疗需采取MDT模式。

（2）建议ICC MDT至少由肝胆外科、肿瘤内科、病理科、介入治疗科、移植科、放疗科、消化内科及放射影像科医师组成，在特定医疗机构中为患者提供一致的诊断、治疗和管理建议。

五、ICC的外科治疗

根治性手术切除是目前可能治愈ICC的唯一方式，患者5年生存率约为30%，术后5年复发率高达60%~70%［74］。

（一）手术方式的选择

ICC的手术方式选择应以根治性切除肿瘤（R0切除）和保留足够功能性剩余肝脏体积为原则［1］。R0切除定义为：完整切除术前和术中可发现的全部肿瘤病灶，且经组织病理学检查证实肿瘤切缘为阴性；若有肿瘤直接侵犯的器官或组织，在合并切除后也需经组织病理学检查证实切缘为阴性；肿瘤无肝外远处转移和大血管侵犯［1］。
解剖性肝切除术和非解剖性肝切除术均为治疗ICC可供选择的手术方式。1项纳入702例ICC患者的倾向性评分匹配研究结果显示：解剖性肝切除术和非解剖性肝切除术患者术后并发症发生率比较，差异无统计学意义；与非解剖性肝切除术比较，解剖性肝切除术患者5年总生存率和5年无病生存率更有优势；分层分析结果显示：临床分期ⅠB期和Ⅱ期ICC患者行解剖性肝切除术的生存获益优于行非解剖性肝切除术，但对于临床分期为ⅠA期、伴血管侵犯的Ⅱ期、Ⅲ期（穿透腹膜、局部肝外侵犯和淋巴结转移）的ICC患者，行解剖性肝切除术和行非解剖性肝切除术的生存获益比较，差异无统计学意义［75］。因此，在保证手术安全性和R0切除基础上，对ⅠB期和无血管侵犯Ⅱ期ICC行解剖性肝切除术有助于改善患者预后。但在术前和术中评估肿瘤及解剖位置、肝脏体积和肝脏功能等情况不适合行解剖性肝切除术时，非解剖性肝切除术也是常用治疗手段。
对于肿瘤体积较大、多发病灶的ICC患者，经严格评估后行大范围肝切除术安全、可行。与肿瘤体积较小、单发病灶行常规肝切除术的患者比较，行大范围肝切除术患者术后并发症发生率和住院期间病死率无显著增加［76］。但有研究者认为：行大范围肝切除术不能显著改善ICC患者预后，同时会增加术后并发症发生率。1项纳入1 023例ICC患者的多中心倾向性评分匹配研究结果显示：行大范围肝切除术患者和行小范围肝切除术患者生存获益比较，差异无统计学意义［77］。除肝脏切除范围，足够的肿瘤距肝脏切缘宽度对于改善ICC患者生存预后更为重要，建议根治性ICC切除术的切缘宽度≥5 mm［77］。与上述研究结果相似，相关研究也支持在肝脏功能及剩余肝脏体积等条件允许情况下，根治性ICC切除术的切缘宽度≥10 mm更能改善患者生存预后［78］。腹腔镜探查有助于发现ICC是否合并淋巴结、腹膜、网膜等腹腔脏器组织转移，从而进行准确分期和可切除性判断。但目前研究结果显示：腹腔镜和开腹手术对ICC患者术后无复发生存时间和总生存时间的改善比较，差异均无统计学意义［79, 80, 81］。
ICC根治性切除术后5年复发率达50%~79%，有研究结果显示：术后≤24个月复发的患者中，83%为肝内复发，>24个月复发的患者中，61%为远处转移［1］。Si等［82］的研究结果显示：复发性ICC行R0切除术后中位生存时间为45.1个月，1、3、5年总生存率分别为97.2%、67.0%、41.9%，均高于选择非手术治疗的患者。在充分术前评估基础上，肝切除术可作为复发性ICC的主要治疗方法，但也仅有少数患者可接受手术治疗。对于失去手术适应证的复发性ICC患者，采取系统性治疗（化疗、靶向治疗和免疫治疗等），区域性治疗（TACE、经动脉放射栓塞、肝动脉灌注等）和局部治疗（消融和放疗）为主的MDT是目前主要治疗手段［1］。

推荐意见7：（1）对ⅠB期和无血管侵犯的Ⅱ期ICC，建议经严格评估后首选解剖性肝切除术。（证据等级：3，推荐等级：强推荐）

（2）对于肿瘤体积较大、多发病灶、合并大血管侵犯的ICC，有条件的医学中心可经MDT讨论后实施新辅助/转化治疗，或经严格评估后行大范围肝切除术或联合血管切除重建的肝切除术，争取根治性切除机会。（证据等级：3，推荐等级：中等程度推荐）
（3）经严格手术安全性评估后，建议根治性ICC切除术的切缘宽度≥10 mm。（证据等级：3，推荐等级：强推荐）

（二）淋巴结清扫

淋巴结转移是根治术后预后不良的最重要因素之一［83］。影像学检查诊断ICC淋巴结转移准确度有限，CT、MRI、PET/CT检查诊断ICC区域淋巴结转移的准确度和灵敏度分别为62.2%、68.9%、86.7%和40.0%、47.5%、80.0%，目前淋巴结清扫仍是评估ICC淋巴结转移的金标准［84］。
关于ICC的淋巴结清扫范围，多数指南建议常规行肝门部淋巴结清扫，对于扩大淋巴结清扫范围目前仍有争议。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议对可切除ICC常规行肝门部淋巴结清扫［9］。美国肝胰胆协会（AHPBA）专家共识建议常规清扫肝十二指肠韧带内淋巴结和肝动脉周围淋巴结［85］。中国临床肿瘤学会（CSCO）专家共识建议的区域淋巴结清扫范围包括肝十二指肠韧带、肝动脉和胰头周围［52］。《肝内胆管癌外科治疗中国专家共识（2020版）》建议：原发于肝左叶的肿瘤清扫肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结；原发于肝右叶的肿瘤清扫肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺后方淋巴结［1］。有研究结果显示：肿瘤长径≤3 cm和>3 cm的ICC淋巴结转移阳性率比较，差异无统计学意义，建议常规行淋巴结清扫［86］。对于淋巴结清扫数目，AJCC第8版指南建议清扫≥6枚淋巴结以明确分期［87］。1项国际多中心研究结果显示：淋巴结清扫数目≥6枚、清扫范围>12组淋巴结可增加阳性淋巴结检出率，从而更好地指导预后［88］。
此外，不同部位ICC的淋巴结转移途径存在差异，因此，淋巴结清扫范围也应调整。建议对于近肝门部ICC常规行胃小弯淋巴结清扫，而对于左肝外周型ICC选择性地行胃底周围淋巴结清扫［89］。
近年来，国内外研究结果显示：ICC患者行淋巴结清扫的占比逐年升高，但仍然有大量未行淋巴结清扫的患者属于淋巴结分期Nx状态［90］。提高对ICC淋巴结清扫重要性的认识和较准确的临床诊断是提升ICC淋巴结清扫占比的关键。术中肿瘤组织和淋巴结组织的快速冷冻切片组织病理学检查有助于ICC明确诊断和淋巴结状态确认。

推荐意见8：（1）对于明确诊断（包括术中病理学诊断明确）为ICC的患者，建议常规行淋巴结清扫。（证据等级：3，推荐等级：强推荐）

（2）淋巴结清扫范围基于肿瘤部位，起源于肝左叶者清扫范围包括肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结，起源于肝右叶者清扫范围包括肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺后方淋巴结。（证据等级：3，推荐等级：中等程度推荐）
（3）对ICC诊断困难者建议术中经快速冷冻切片组织病理学检查以降低Nx的概率。（证据等级：3，推荐等级：强推荐）

（三）肝移植

ICC患者行肝移植后复发率较高，总生存率较低，因此，肝移植治疗ICC目前仍存在争议［91, 92］。由于较差的总生存情况和较高的复发率，ICC曾被认为是肝移植的禁忌证。近期有研究结果显示：肝移植可能是极早期、肿瘤体积较小（单个病灶长径≤2 cm）、高分化且单发、局限于肝脏ICC的合理治疗选择，术后5年生存率可达50%~70%，而血管侵犯、移植前局部治疗应答不完全则与移植后肿瘤复发相关，新辅助治疗或辅助治疗联合肝移植有可能改善患者生存［93, 94, 95］。目前开展的ICC肝移植研究包括不可切除ICC的肝移植（TESLA研究），稳定型晚期ICC肝移植，但尚无研究结果发布。肝移植治疗ICC尚需更多临床证据明确不同治疗方案的效果，通过肿瘤生物学分析可确定合适的治疗群体。目前关于ICC尚无明确的肝移植标准，多个肝移植中心正在进行临床研究及相关研究。

（四）围手术期治疗和降期后切除

1.新辅助治疗：包括新辅助化疗、放疗和局部治疗。
（1）新辅助化疗
目前缺乏Ⅲ期RCT证明ICC的新辅助化疗获益，其对ICC预后是否有益，证据尚不充分。
（2）新辅助放疗
目前的研究多为小样本量、回顾性研究［96, 97, 98］。1篇纳入11项（462例）针对局部晚期不可切除ICC新辅助研究的系统综述显示：外照射治疗临床获益率为86%，经动脉放疗栓塞临床获益率为92%［99］。
（3）局部治疗
Le等［99］的系统综述显示：肝动脉化疗栓塞、肝动脉放疗栓塞、肝动脉灌注化疗的临床获益率分别为73%、92%、90%。1项前瞻性研究探索肝动脉灌注氟尿嘧啶联合GEMOX全身化疗治疗38例不可切除ICC患者，结果显示：客观缓解率为58%，4例患者实现肿瘤降期［100］。另1项前瞻性研究探索放疗栓塞联合系统化疗一线治疗41例局部晚期ICC患者，结果显示：客观缓解率为39%，9例患者实现肿瘤降期后手术治疗［101］。

推荐意见9：新辅助治疗对ICC预后是否有益证据尚不充分。吉西他滨联合顺铂、经肝动脉的区域性治疗或两者联合可使部分ICC获得肿瘤降期。（证据等级：3，推荐等级：中等程度推荐）

2.辅助治疗：包括辅助化疗、放疗。
（1）辅助化疗
辅助化疗的作用尚不明确。由于胆道恶性肿瘤的发病率较低，对这类患者进行辅助化疗或放化疗的疗效和安全性评价多为小样本量、回顾性研究。见附录4。
支持胆道恶性肿瘤切除术患者辅助化疗的数据主要来自BILCAP Ⅲ期研究［102］。该研究对447例接受根治性切除的胆管癌或胆囊癌患者随机接受卡培他滨辅助治疗或观察治疗，结果显示：卡培他滨组患者中位生存时间为51.1个月，观察组为36.4个月（P=0.028）。1项荟萃分析结果显示：单纯辅助放疗、辅助化疗或辅助放化疗均可显著改善胆管癌患者术后总生存情况，其中淋巴结阳性和R1切除患者获益最多［103］。1项回顾性研究佐证了上述研究结果，来自1 009例ICC样本的分析结果显示：只接受手术的患者总生存时间为16.2个月，而接受术后辅助治疗的患者总生存时间为22.6个月，两者比较，差异有统计学意义（P<0.001）［104］。
其他辅助化疗方案包括S-1单药、吉西他滨单药或联合顺铂或卡培他滨，卡培他滨单药或联合顺铂或奥沙利铂，5-氟尿嘧啶单药或联合顺铂或奥沙利铂。Ⅲ期开放标签的RCT PRODIGE纳入196例R0和R1切除胆道恶性肿瘤患者（44.3%为ICC），随机接受GEMOX方案作为辅助治疗或仅行手术治疗，中位随访46.5个月后，R0和R1切除患者无复发生存时间、总生存时间比较，差异均无统计学意义［105］。2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）报道1项S-1单药作为胆道肿瘤术后辅助化疗方案的Ⅲ期开放标签RCT结果显示：（JCOG1202）：与术后观察组比较，术后S-1辅助化疗组患者无复发生存时间、总生存时间显著改善，S-1辅助化疗组3年无复发生存率、总生存率分别为62.4%、71.1%，术后观察组上述指标分别为50.9%、67.6%［106］。

推荐意见10：卡培他滨可用于ICC根治性切除术后辅助化疗。（证据等级：2，推荐等级：强推荐）

（2）辅助放疗
目前缺乏大样本量RCT证据支持。美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库分析1973—2003年3 839例ICC患者的数据结果显示：与未接受治疗的患者比较，行手术联合辅助放疗患者的总生存获益最大（HR=0.40），其次为仅行手术治疗的患者（HR=0.49），经倾向性评分匹配后，与仅行手术治疗的患者比较，行手术联合辅助放疗患者的总生存仍然显著获益（HR=0.82）［107］。另1项纳入20个胆道肿瘤术后辅助研究，共6 712例胆道肿瘤患者的荟萃分析结果显示：与辅助放疗比较，辅助放化疗能够使患者的生存获益显著提高，淋巴结阳性和R1切除患者是行辅助治疗患者中生成获益最大的群体［103］。

推荐意见11：（1）辅助放疗目前尚缺乏数据支持，是否行术后放疗需进行RCT。（证据等级：3，推荐等级：中等程度推荐）

（2）对于淋巴结阳性的ICC患者，术后辅助放化疗可能带来生存获益。（证据等级：3，推荐等级：中等程度推荐）
3.ICC的降期后切除
ICC患者需经严格选择后才可考虑直接行手术治疗。在条件允许情况下，建议ICC患者在接受外科治疗前均行全身PET/CT检查或者接受诊断性腹腔镜探查，有助于评估是否存在转移和（或）局部病灶。腹腔镜探查及术中超声检查可排除腹膜扩散、远处淋巴结或肝内多灶扩散。诊断性腹腔镜探查可发现27%~36%无法切除的腹膜或肝内转移［85］。
对于剩余肝脏体积的要求，ICC患者与其他需行肝切除术患者没有区别。针对行肝癌肝切除术患者，门静脉栓塞或结扎可有效增加剩余肝脏体积，2种方式R0切除率及主要并发症发生率比较，差异无统计学意义［108, 109］。经门静脉栓塞或结扎4周后可使健康肝脏体积增加40%［110, 111, 112］。对于剩余肝脏体积不足的患者，可通过联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）增加剩余肝脏体积，与经门静脉栓塞比较，ALPPS可更快增加剩余肝脏体积，其围手术期并发症发病率已从10年前的60%下降至<30%，患者90 d内病死率也从40%降低至7%［113］。ALPPS可能引起肿瘤腹膜播散，需谨慎应用。
降期后切除能否为ICC患者带来生存获益尚无RCT证据。目前有病例报道、单中心研究和回顾性数据均提示降期治疗的益处［114, 115, 116, 117, 118］。Kato等［114, 115］的研究结果显示：局部晚期或不可切除胆道肿瘤患者接受Gem-Cis方案治疗后，26%~36%的患者能达到降期并接受手术切除。1项纳入186例局部晚期ICC患者的大型单中心研究结果显示：53%接受术前化疗的患者获得降期切除机会［116］。1项纳入18个研究1 880例患者的荟萃分析结果显示：与未行降期手术的患者比较，行降期手术患者的中位生存时间显著延长［117］。另1项纳入132例患者的系统性回顾研究结果显示：20.5%的患者达到降期标准［118］。上述证据支持对于局部晚期ICC，进行系统治疗并争取降期切除可为患者实现长期生存。目前，降期后切除能否为ICC患者带来生存获益的临床证据有限，建议化疗联合靶向、免疫等多种治疗手段，针对患者进行个体化合理选择，并全程实施MDT策略。未来需要更多临床研究以证实降期后切除的长期获益与价值。

推荐意见12：（1）在有条件情况下，术前行PET/CT检查，有条件者PET/CT检查后行诊断性腹腔镜探查并行术中快速冷冻切片组织病理学检查。（证据等级：3，推荐等级：强推荐）

（2）ICC患者增加剩余肝脏体积的方法与其他行肝切除术治疗疾病的患者相同，建议根据具体情况选择门静脉栓塞或结扎；对于剩余肝脏体积预期再生不足的患者可考虑行ALPPS。（证据等级：3，推荐等级：中等程度推荐）
（3）建议化疗联合靶向、免疫等多种治疗手段，针对患者进行个体化合理选择，并全程实施MDT策略；降期后切除远期效果尚需RCT或队列研究探索。（证据等级：3，推荐等级：强推荐）

六、ICC的局部治疗

（一）消融和介入治疗

失去根治性切除机会的ICC患者可考虑TACE、钇90微球放疗栓塞、微波消融、RFA等局部治疗方式［119］。局部治疗是ICC可选择且安全、可靠的治疗方法，已有的多项回顾性研究和荟萃分析结果显示：对于复发性ICC或由于肝脏储备功能不良或严重合并症失去手术治疗机会的患者，局部治疗可达到延缓疾病进展并延长生存时间，或作为转化治疗手段达到降期手术切除的目的［119, 120, 121, 122, 123］。
1.消融治疗：消融治疗是借助医学影像学技术的引导对肿瘤定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段，主要包括经皮酒精消融、RFA、微波消融、激光消融、高强度聚焦超声、不可逆电穿孔和冷冻消融，其中RFA和微波消融是目前ICC局部治疗最常用的手段。Amini等［119］系统性回顾比较包括放射栓塞、TACE、肝动脉灌注化疗、体外放射和消融治疗的治疗效果，结果显示：尽管纳入标准不完全相同但接受消融治疗的ICC患者总生存时间最长。对于不同肿瘤长径的ICC，研究结果显示：肿瘤长径≤3.0 cm的ICC患者，选择手术治疗与消融治疗的总体生存比较，差异无统计学意义，且选择消融治疗患者的并发症发生率更低［124, 125, 126］。目前，关于消融治疗ICC的文献多集中于有明确病理学诊断的复发性ICC，且对于肿瘤长径为3.0~5.0 cm ICC的治疗效果尚存在争议。
2.TACE：TACE可通过导管将化疗药物如阿霉素、铂类药物、丝裂霉素C或吉西他滨等以碘油或载药微球为载体注入肝动脉的肿瘤供血分支［127］。有研究结果显示：对于未实现R0切除的患者，选择TACE治疗的生存率与选择手术治疗比较，差异无统计学意义［128］。已发表的系列研究结果显示：TACE治疗不可切除ICC患者的总生存时间为12.0~25.2个月［129］。另1项回顾性研究结果显示：对于不可切除ICC，系统化疗联合TACE组患者中位生存时间为26.2个月，而单独系统化疗组患者中位生存时间为13.1个月［130］。在缺乏RCT情况下，上述研究结果验证了TACE在ICC治疗中的有效性和安全性，也提示对于不可切除ICC，患者可从TACE联合化疗中获益。但需注意，相对于肝细胞癌，ICC的动脉血供不丰富，对于乏血供的ICC，TACE有时难以达到理想栓塞效果，且容易发生栓塞相关的胆道损伤，因此，应强调根据DSA显示的肿瘤动脉血供情况谨慎选择TACE，不宜盲目实施栓塞。
3.经导管肝动脉灌注化疗：经导管肝动脉灌注化疗通过导管将化疗药物如氟尿嘧啶、铂类药物或吉西他滨等持续灌注至肝动脉的肿瘤供血分支。为防止药物进入侧支循环，有研究报道可在灌注前采用弹簧圈栓塞侧支动脉以保证化疗药物准确灌注至肿瘤供血动脉［131］。1项纳入20个研究657例患者的荟萃分析结果显示：与常规TACE、载药微球-TACE、钇90微球放疗栓塞比较，经导管肝动脉灌注化疗的肿瘤缓解率最高，患者总生存获益最大、Ⅲ~Ⅳ级不良反应发生率也最高［132］。1项样本量为525例的回顾性研究结果显示：与单纯系统化疗比较，经导管肝动脉灌注化疗联合系统化疗可显著延长患者总生存时间（30.8个月比18.4个月，P<0.001）［133］。
4.肝动脉放射性栓塞：肝动脉放射性栓塞通过导管将携带放射性核素钇90的玻璃或树脂微球注入肿瘤供血动脉，通过钇90粒子释放β射线，导致局部肿瘤细胞坏死，其优点是可以直接对肿瘤进行高剂量辐射，不产生全身毒性［134, 135］。1项纳入12个研究298例患者的系统性研究评价放射栓塞钇90微球在不可切除ICC中的作用，结果显示：28%的患者部分肿瘤缓解，54%的患者疾病稳定，患者中位生存时间为15.5个月［136］。已有的小样本量研究也证实不可切除ICC患者使用钇90微球TARE治疗可获得较好的肿瘤缓解率和患者生存获益［137, 138, 139］。

推荐意见13：失去根治性切除机会的ICC可考虑局部治疗，包括TACE、经肝动脉灌注化疗、钇90微球放疗栓塞、RFA或微波消融等；关于各种局部治疗手段的疗效，目前尚无高质量临床研究证据，最佳适应人群尚未明确；建议仅MDT讨论患者的可能获益与风险后，谨慎开展局部治疗。（证据等级：4，推荐等级：中等程度推荐）

（二）放疗

放疗主要应用于局限性病灶，或通过姑息放疗解决局部转移灶疼痛，减轻患者痛苦，改善症状。
1.肝移植的桥接治疗：桥接治疗是肝移植前用于延缓疾病进展，争取移植机会的治疗手段。小样本量回顾性研究结果显示：放疗可减少肿瘤复发、改善患者生存，已被推荐用于肝细胞癌肝移植前的桥接治疗［140］。
2.姑息放疗：不可手术的患者可采用立体定向放疗，剂量60~100 Gy/20~35次；骨转移灶放疗剂量可采用5~10 Gy/次，3~5次；发生广泛转移的患者不建议采用放疗。
回顾性研究结果显示：对于不可切除ICC，与单纯化疗比较，放疗联合化疗可有效延长患者生存时间，中位随访5.3个月时，放疗联合化疗组中位无复发生存时间、总生存时间分别为4.3、9.3个月，单纯化疗组上述指标分别为1.9、6.2个月，两组比较，差异均有统计学意义（P=0.001，0.048）［141］。1项纳入79例患者，肿瘤长径为7.9（2.2~17.0）cm，不可手术ICC患者的研究结果显示：患者经化疗序贯放疗，放疗剂量为100 Gy/35次（中位剂量58.05 Gy），其中高剂量放疗患者3年总生存率为73%，低剂量为38%，与接收低剂量放疗的患者比较，放疗剂量超过生物等效剂量80.5 Gy患者的3年肿瘤局部控制率显著升高（78%比45%，P=0.04）［142］。
质子束治疗用于不可手术ICC也取得较好疗效。1项纳入37例经组织病理学检查证实没有肝外病灶且不可手术ICC患者接受质子束治疗的研究结果显示：中位随访时间为19.5个月时，2年疾病局部控制率为94.1%，中位无复发生存时间、总生存时间分别为8.4、22.5个月［143］。目前国内外指南推荐晚期ICC行放疗或放化疗［9，52］。

推荐意见14：（1）对于不可切除ICC，推荐放疗联合化疗。（证据等级3，推荐等级：中等程度推荐）

（2）推荐高剂量放疗（超过生物等效剂量80.5 Gy）联合化疗。（证据等级3，推荐等级：中等程度推荐）
（3）是否进行术后放疗应开展RCT以验证。（证据等级3，推荐等级：中等程度推荐）

七、晚期ICC的系统治疗

（一）一线治疗

1.两药联合化疗方案：两药联合化疗方案是晚期ICC主要的一线标准治疗方案。已有充分的研究证明吉西他滨联合顺铂双药用于晚期ICC的一线化疗［144, 145, 146］。ABC-02Ⅲ期RCT结果显示：与吉西他滨单药治疗比较，吉西他滨联合顺铂在局部晚期或转移性胆道恶性肿瘤的治疗中更具优势，中位随访时间为8.2个月时，吉西他滨联合顺铂组患者的中位疾病无进展生存时间、总生存时间、客观缓解率、疾病控制率均显著优于吉西他滨单药组［144］。BT22 Ⅱ期RCT证实了吉西他滨联合顺铂在亚洲患者中的优越性，与吉西他滨单药治疗比较，吉西他滨联合顺铂组患者的疾病无进展生存时间和总生存时间显著延长，客观缓解率显著提高［145］。ABC-02和BT22研究的汇总分析结果显示：美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~1分的受试者获益更大［146］。
另外2项Ⅲ期研究分别证实了吉西他滨联合替吉奥（GS方案）、卡培他滨联合奥沙利铂的疗效不劣于吉西他滨联合顺铂双药治疗［147, 148］。其中1项Ⅲ期JCOG1113/FUGA-BT非劣效研究对比吉西他滨联合顺铂双药和GS方案在晚期胆道恶性肿瘤一线治疗中的治疗效果，结果显示：GS方案组患者总生存时间为15.1个月，不劣于吉西他滨联合顺铂双药治疗患者的13.4个月［147］。Kim等［148］报告卡培他滨联合奥沙利铂一线治疗胆道恶性肿瘤患者中位总生存时间为10.6个月，而吉西他滨联合奥沙利铂治疗组患者的10.4个月，两组患者比较，差异无统计学意义。
2.三药联合化疗方案：对于体能状况良好的患者，可考虑三药联合化疗方案。KHBO1401 Ⅲ期RCT对比吉西他滨+顺铂+替吉奥（GCS）方案和吉西他滨联合顺铂双药在不可切除或复发性胆道恶性肿瘤患者中的治疗效果，结果显示：与吉西他滨联合顺铂双药治疗比较，GCS方案组患者疾病无进展生存时间和总生存时间显著延长，客观缓解率显著提高［149］。

（二）靶向和免疫治疗

目前免疫检查点抑制剂联合化疗治疗晚期ICC的研究多数为临床Ⅰ~Ⅱ期研究，大型Ⅲ期研究证据较少［150, 151, 152, 153, 154, 155］。2022年ASCO-GI报告1项TOPAZ-1 Ⅲ期研究的中期分析结果：与单独化疗比较，度伐利尤单克隆抗体联合吉西他滨联合顺铂双药可降低20%不可切除晚期或转移性胆道恶性肿瘤患者死亡风险，中位总生存时间为12.8个月，单独化疗患者中位总生存时间为11.5个月［156］。此外，上述研究中，联合治疗可降低疾病进展或死亡风险25%，患者中位无复发生存时间、客观缓解率分别为7.2个月、26.7%，而单独化疗患者上述指标分别为5.7个月、18.7%；在治疗安全性方面，联合治疗患者与单独化疗患者3~4级治疗相关不良反应、因药物不良反应导致的停药率比较，差异均无统计学意义。
此外，2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）报告1项特瑞普利单克隆抗体联合仑伐替尼一线治疗晚期ICC的最新Ⅱ期研究，结果显示：31例受试者中位随访时间为6.9个月，完成随访时患者客观缓解率为32.3%，疾病控制率为74.2%［153］。该研究中2例局部晚期患者降期后接受手术，术后无复发生存至最后1次随访；所有患者6个月总生存率为87.1%，其中11例患者疾病进展、7例患者死亡；研究期间无≥5级不良反应事件，32.3%的患者发生3~4级不良反应，1例患者因不良反应终止治疗［153］。
抗血管生成治疗和化疗均可与免疫治疗产生协同作用，近年来有多项研究以免疫检查点抑制剂联合化疗或免疫检查点抑制剂+酪氨酸激酶抑制剂+化疗进行ICC治疗探索。见附录5。其中特瑞普利单克隆抗体联合仑伐替尼和GEMOX“四药三联方案”治疗不可切除晚期ICC单臂、单中心、开放标签的Ⅱ期临床试验结果显示：患者客观缓解率为80%，中位总生存时间为22.5个月，该研究的Ⅲ期临床试验已批准［157, 158］。此外，2022年ASCO报告1项特瑞普利单克隆抗体联合GS方案一线治疗包含ICC的晚期胆道恶性肿瘤研究，结果显示：中位疾病无进展生存时间、总生存时间、客观缓解率、疾病控制率分别为7.0个月、15.0个月、30.6%、87.8%，治疗方案具有良好的疗效与安全性［159］。

推荐意见15：（1）推荐吉西他滨联合铂类药物的联合方案，条件允许可在此方案上再联合度伐利尤单克隆抗体。（证据等级：1，推荐等级：强推荐）

（2）对于体能状况良好的患者，三药联合化疗方案（GCS或白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨+顺铂）或化疗基础上序贯免疫、靶向药物治疗的三联方案有效率和转化率较高、临床真实世界证据较强，Ⅲ期临床试验已批准（特瑞普利单克隆抗体联合仑伐替尼和GEMOX方案），建议酌情选择。（证据等级：3，推荐等级：中等程度推荐）

（三）二线治疗

1.化疗：与晚期一线化疗丰富的循证医学证据比较，二线化疗的Ⅲ期大样本量临床研究相对较少。ABC-06Ⅲ期临床研究结果显示：与单独的积极症状控制比较，积极症状控制联合FOLFOX方案的二线治疗可为经吉西他滨联合顺铂双药一线治疗后，发生肿瘤进展的晚期胆道恶性肿瘤患者提供生存改善，患者中位总生存时间显著延长［160］。亚组分析结果进一步显示：对铂类药物不敏感、肿瘤远处转移及Alb<35 g/L亚组患者从积极症状控制联合FOLFOX方案的治疗中生存获益更多［160］。上述结果使FOLFOX方案成为晚期胆管癌患者二线治疗的标准方案。
此外，与单纯伊立替康治疗比较，既往未使用过的一线治疗方案伊立替康联合卡培他滨可有效延长患者中位无复发生存时间，提高患者9个月总生存率［161］。而伊立替康联合5-氟尿嘧啶可使患者中位无复发生存时间、总生存时间分别达1.7个月、5.0个月，临床获益率达17%［162］。2021年ASCO公布的一项Ⅱb期研究结果显示：与5-氟尿嘧啶和亚叶酸治疗比较，脂质体伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸可显著延长经吉西他滨联合顺铂双药一线治疗后，发生肿瘤进展胆道恶性肿瘤患者的中位无复发生存时间和总生存时间，而2种治疗方式的客观缓解率比较，差异无统计学意义［163］。
2.靶向和免疫治疗：免疫单药用于晚期转移性ICC的二线治疗已显示出一定的疗效，但仍缺乏Ⅲ期大样本量临床研究支持。1项Ⅰb期多队列Keynote-028研究和另1项单臂Ⅱ期研究Keynote-158研究均采用帕博利珠单克隆抗体单药治疗，结果均显示：帕博利珠单克隆抗体单药治疗晚期胆管癌具有一定抗肿瘤活性［164］。此外，2021年ASCO-GI发表的非随机、开放标签多队列Ⅱ期研究（LEAP-005）以及2020年中国学者发表的单臂Ⅱ期研究均探索帕博利珠单克隆抗体联合仑伐替尼治疗晚期胆道恶性肿瘤患者的疗效，2项研究均初步显示帕博利珠单克隆抗体联合仑伐替尼具有一定的疗效［165, 166］。
其他较新的靶向和（或）免疫治疗的靶点包括IDH、FGFR、NTRK、HER2等。艾伏尼布是针对IDH-1突变蛋白的小分子抑制剂，已被证明具有良好的安全性，并可使ICC患者保持长期的疾病稳定期，于2021年被美国FDA批准用于已接受过治疗、IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌成人患者的二线治疗［167］。大型Ⅲ期RCT ClarIDHy结果显示：与安慰剂组患者中位无复发生存时间为1.4个月比较，艾伏尼布组患者的上述指标为2.7个月，客观缓解率为2.4%，50.8%的患者疾病稳定；2021年ASCO公布艾伏尼布组患者中位总生存时间为10.3个月，安慰剂组患者为7.5个月［167］。佩米替尼是FGFR2选择性抑制剂，于2020年被美国FDA批准用于FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆道恶性肿瘤患者治疗［168］。大型Ⅱ期FIGHT-202试验评估佩米替尼在已接受治疗晚期胆道恶性肿瘤患者中的疗效，结果显示：在FGFR2融合或重排人群队列中，佩米替尼治疗的客观缓解率、疾病控制率分别为37.0%、82.4%，中位无复发生存时间、总生存时间分别为7.0、17.5个月，治疗应答者中位总生存时间达到30.1个月［168］。目前，对比佩米替尼和标准一线化疗的Ⅲ期临床试验正在进行中。此外，2022年ASCO发表单臂Ⅱ期FOENIX-CCA2试验更新结果显示：具有高选择性、不可逆作用的FGFR抑制剂Futibatinib（TAS-120）在含有FGFR2融合或重排的ICC中发挥持续疗效并显示出耐受性［169］。我国开展的CIBI375A201桥接研究共纳入34例胆管癌患者，最新数据显示：佩米替尼在我国人群中的客观缓解率、疾病无进展生存时间经研究者评估分别为56.7%、9.6个月，上述指标经独立影像学评审委员会（IRRC）评估分别为60%、9.1个月，患者总生存率尚未达到随访终点［170］。NTRK抑制剂恩曲替尼和拉罗替尼均在NTRK融合阳性的晚期恶性肿瘤患者中显示出一定疗效：恩曲替尼治疗曾接受过全身治疗的NTRK融合阳性晚期肿瘤患者的客观缓解率达到57%，中位缓解持续时间为10个月，中位无复发生存时间为11.2个月，而拉罗替尼在相似人群的Ⅱ期临床试验中客观缓解率达75%［171, 172］。此外，2022年ASCO发表T-DXd（DS-8201）治疗不可切除或复发性胆道恶性肿瘤的Ⅱ期研究（HERB试验）结果显示：T-DXd治疗HER2阳性胆道恶性肿瘤显示出一定疗效，但其长期疗效和安全性仍需进一步探索［173］。
靶向治疗和免疫治疗在ICC二线治疗及后续的探索治疗中已逐步显现出不错的疗效，由于靶向治疗的进展与进步，临床治疗需重视基因检测和分子靶向检测。目前已有的循证医学证据见附录6。

推荐意见16：（1）经吉西他滨联合顺铂双药一线治疗后发生肿瘤进展的患者推荐FOLFOX方案二线治疗（证据等级：1，推荐等级：中等程度推荐），亦可尝试伊立替康为主的联合方案，如伊立替康联合卡培他滨或脂质体伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸。（证据等级：3，推荐等级：中等程度推荐）

（2）建议ICC患者进行基因检测，FGFR2融合或重排者推荐使用佩米替尼（证据等级：3，推荐等级：强推荐），NTRK融合阳性者推荐使用恩曲替尼或拉罗替尼（证据等级：3，推荐等级：强推荐）；对于IDH1突变者，酌情推荐艾伏尼布。（证据等级：1，推荐等级：中等程度推荐）
（3）未知驱动基因的ICC患者，经系统化疗后可选择靶向联合免疫治疗，如特瑞普利单克隆抗体联合仑伐替尼，相关系列临床研究正在积极探索中。（证据等级：3，推荐等级：中等程度推荐）

八、ICC的随访

行根治性手术的早期ICC患者术后2年内每3个月随访1次，术后2~5年每6个月随访1次，5年后每年随访1次。每次随访内容包括：（1）全身体格检查。（2）影像学检查：肺部CT平扫检查，增强对比多相腹部或盆腔CT或MRI检查。（3）实验室检查：血常规、血生化、CEA、CA19-9。

九、ICC的未来治疗理念探索和展望

ICC是高度恶性的消化系统肿瘤，早期确诊率较低，疾病进展快，治疗预后有待改善。随着全民疾病预防、健康体检意识的不断增强，以及影像学、内镜技术、分子病理学诊断技术经验的不断积累，ICC的早期诊断率逐步提高。MDT是进一步提高ICC疗效的理想治疗模式。目前根治性手术切除仍是唯一可能治愈ICC的首选治疗方式，虽然近年来外科治疗理念和技术经验不断发展进步，但是在肿瘤可切除性评估、手术方式的选择、淋巴结清扫、肝移植和围手术期治疗等方面，尚需通过更多的临床实践以探索可进一步改善ICC患者预后的理想治疗模式。介入、消融、放疗等局部治疗手段的不断发展，也为患者提供更多治疗选择。对于系统治疗，化疗作为不可切除晚期ICC的标准推荐方案，成为近年来联合治疗的基础组成部分，新的研究证据提示：化疗联合靶向、免疫等治疗方案，可显著提高疾病控制率、客观缓解率并延长患者总生存时间。针对ICC基因突变的靶向药物治疗也取得显著进展，并成为可供选择的二线治疗标准方案。
综上，ICC的治疗手段正日益丰富，不断取得新进展和突破，有效改善了患者的生存预后。但未来仍需开展更多的多学科基础和临床研究，不断探索更安全高效的ICC诊断和治疗模式，从而为患者预后的改善提供更多的循证医学证据和临床参考。
《原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）》编审委员会成员名单
主任委员：樊嘉
副主任委员：周俭、秦叔逵、蔡秀军、沈锋、陈敏山
秘书组组长：周俭、孙惠川
执笔专家：
流行病学与危险因素：张必翔
筛查与诊断：吴东、徐辉雄、殷欣
病理学及分子分型：纪元、梁霄、陈骏
病理学及分子分型组负责人：纪元
肝内胆管癌的多学科综合治疗：周军
肝内胆管癌的外科治疗：王葵、王征、毕新宇、商昌珍、
曾永毅、孙惠川
外科治疗组负责人：王葵、王征
肝内胆管癌的局部治疗：石明、梁萍、黎功
局部治疗组负责人：石明
肝内胆管癌的系统治疗：刘秀峰、施国明、袁振刚、
赵海涛
系统治疗组负责人：刘秀峰
随访：曾永毅
肝内胆管癌未来治疗理念探索和展望：高强
委员（按姓氏汉语拼音排序）：
毕新宇 陈亚进 陈 骏 高 强 黄晓武 纪 元
黎 功 梁 萍 梁 霄 刘付宝 刘连新 刘秀峰
商昌珍 施国明 石 明 孙惠川 汤朝晖 王 葵
王 征 文天夫 吴 东 徐辉雄 杨 威 殷 欣
袁振刚 余正平 张必翔 张水军 翟文龙 赵海涛
曾永毅 周 军
感谢《原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）》编审委员会所有专家对本共识的大力支持；感谢君实生物医学部对本共识提供的文献检索和整理工作
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
附录1：《牛津循证医学中心2011版》循证医学证据等级
附录2：第7版与第8版美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期系统肝内胆管癌临床分期比较
第7版AJCC TNM分期系统的T分期主要基于肿瘤数目、血管侵犯、肝内转移和邻近器官侵犯，没有纳入肿瘤长径作为分期因素。第8版AJCC TNM分期系统肝内胆管癌分期进一步侧重客观指标应用，更能体现其对预后判断的价值。第8版AJCC TNM分期系统的T分期中TX、T0和Tis没有变化；T1a为单发肿瘤长径≤5 cm且无血管侵犯；T1b为单发肿瘤长径>5 cm且无血管侵犯；T2为单发肿瘤伴血管侵犯或多发肿瘤伴或不伴血管侵犯；T3为肿瘤穿透腹膜，但未侵及局部肝外结构；T4肿瘤直接侵犯肝外组织。
第7版与第8版美国癌症联合委员会TNM分期系统肝内胆管癌临床分期比较
附录3：肝内胆管癌（ICC）病理诊断报告格式推荐（表单式）

一、大体检查

1.送检标本
○肝切除标本，手术方式与部位：
○肝穿刺组织，组织条数：
○其他：
2.送检肿瘤
○单发肿瘤（长×宽×高）：_______cm ○多发肿瘤/卫星灶数目：个
□肿瘤1（长×宽×高）：______cm；部位：____
□肿瘤2（长×宽×高）：______cm；部位：____
□肿瘤3（长×宽×高）：______cm；部位：____
□>3个，最大径 cm至 cm
○出血坏死：□轻（10%~50%）；□中（50~90%)；重□（>90%）；□不明显（<10%） ○大血管和(或)大胆管癌栓形成：□有；□无 3.肉眼类型 ○肿块型 ○管周浸润型 ○混合型 ○胆管切端受侵：□有；□无 ○最近手术切缘距肿瘤_____cm 色泽：__；质地：；边界：_
4.周围肝组织病变
○肝硬化：□大结节性；□小结节性；□混合结节性；□无
○其他：
5.取材方法
○满足“7点”基线取材
○其他：（块）

二、镜下检查

1.组织学类型
○腺癌：□大胆管型；□小胆管型；□细胆管癌；□DPM样；□其他：
○特殊组织学类型：
2.肿瘤组织学分级
○高分化（>95%的肿瘤由腺体组成）
○中分化（50%~95%的肿瘤由腺体组成）
○低分化（≤49%的肿瘤由腺体组成）
3.肿瘤生长情况
○包膜：□有；□无
○微血管侵犯（MVI）：□M0；□M1；□M2；
○淋巴管侵犯：□有□不确定
○神经侵犯：□有□无
○淋巴结：阳性数/送检数：；部位：；□无
○癌旁汇管区侵犯：□有；□无
○其他：
4.伴随病变
○胆道上皮内瘤变（BilIN）：□低级别BilIN；□高级别BilIN；□无
○胆管内管状乳头状肿瘤（IPNB)：□低级别IPNB；□高级别IPNB；□无
○肝内胆管结石：□有；□无
○肝片吸虫或华支睾吸虫感染：□有；□无
○胆管错构瘤或胆管腺瘤：□有：数量：个；直径 mm；□无
○HBV或HCV性肝炎：□有；□无
○伴EBV感染：□有；□无
○脂肪性肝炎：□有；□无
○慢性肝炎评分（G0-4；S0-4）：G：/4；S：/4
○其他：
5.新辅助治疗后肿瘤组织学反应评估
○Ⅰ级（完全病理学缓解，CPR）：肿瘤组织彻底坏死，“7点”基线取材条件下未见存活癌细胞
○Ⅱ级（显著病理学缓解，MPR）：肿瘤组织大部分坏死，残留癌细胞数量<10%
○Ⅲ级（部分病理学缓解，PPR）：肿瘤组织坏死程度介于10%~90%之间
○Ⅳ级（无明显病理学缓解，NPR）：肿瘤组织无明显消退，坏死癌细胞数量<10%
○无术前治疗
6.美国癌症联合委员会第8版ICC病理学分期：T( )、N( )、M( )

三、病理诊断辅助检查指标

1.免疫组织化学染色
□常用项目：CRP（ ），CD56（ ），CK7（ ），CK19（ ），MUC1（ ），MUC5AC（ ），MUC6（ ），N-cadherin（ ），S100P（ ）
□选择项目：，EpCAM（ ），TFF1（ ），PD-1/PD-L1（ ）
2.黏液染色（酌情选择）：Alcian-blue（），PAS（）
3.基因检测（酌情选择）：IDH1/2，FGFR2，KRAS

四、病理学诊断举例：（肝左叶）1.肝内胆管癌，最大径5.3 cm，小胆管型，中分化，MVI=M0；2.合并大胆管型胆管癌，约占肿瘤组织的20%，中-低分化MVI=M1；3.送检淋巴结未见转移（0/3）；4.HBV感染相关慢性肝炎，G2S3；5.pT2N0Mx。

附录4：胆道恶性肿瘤辅助治疗循证医学证据
附录5：晚期肝内胆管癌系统治疗循证医学证据
附录6：晚期肝内胆管癌二线治疗循证医学证据
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