Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease and excessive alcohol consumption are both independent risk factors for mortality

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背景和目的：MAFLD通常与过量饮酒同时发生，而其在这一人群中的预后价值尚不清楚。我们旨在研究MAFLD与过量饮酒及其潜在相互作用相关的死亡率风险。

方法和结果：我们用可用的脂肪变性和酒精数据分析了入选国家健康和营养调查III队列的25-74岁人群。排除了病毒性肝炎、体重指数<18.5、年龄或随访数据缺失的参与者，剩下12656名参与者进行分析，平均随访时间为22.9[20.9–24.8]年。MAFLD在超声上定义为存在代谢功能障碍的脂肪变性。每日酒精摄入量≥女性为10g≥20克男性被认为饮酒过量。我们用多元Cox回归对MAFLD和过量饮酒的死亡率风险进行了量化。模型根据年龄、年龄平方、性别、种族、婚姻状况、教育程度和吸烟情况进行了调整。MAFLD的出现率为31%，过量饮酒的发生率为13%，在完全调整的模型中，MAFLD和MAFLD分别独立和同时与死亡率风险增加相关（调整后的HR[aHR]为1.21；95%可信区间为1.13-1.30，aHR为1.14；95%置信区间为1.04-1.26）。同样，MAFLD与过量饮酒和不过量饮酒的参与者的死亡率风险增加相关。MAFLD和过量饮酒的参与者（4.0%）的死亡率最高（aHR，1.47；95%CI，1.28–1.71）。使用最初10年的随访、过度饮酒的严格定义和倾向评分加权，结果是一致的

结论：MAFLD增加了与过量饮酒无关的死亡率风险。这突出了MAFLD的重要性，即使是在过度饮酒的患者中也是如此。

自从最近引入代谢功能障碍相关脂肪肝（MAFLD）标准以来，几个研究小组已经对其潜力进行了研究。[1-4]另外确定的MAFLD组（但非NAFLD组）的特征是脂肪变性的代谢功能障碍，还包括脂肪变性的次要原因，如病毒性肝炎（VH）或过度饮酒。重要的一点是，NAFLD和MAFLD之间的差异不仅取决于酒精的使用或VH的存在，还取决于无代谢危险因素的瘦NAFLD的存在。后者患者不符合MAFLD标准。[1] 现在有新的证据表明，MAFLD可能会对VH患者的预后产生负面影响。[5,6]然而，在欧洲和北美等非流行地区，VH仅占MAFLD人群的相当小的比例，此外，脂肪肝患者大多过度饮酒。[2,7,8]需要强调的是，除了饮酒外，这些患者还有代谢功能障碍，可能与酒精相关肝病（ALD；无MAFLD）患者不同。然而，各研究小组将该组的过度死亡率或纤维化风险主要归因于过度饮酒，因此不支持向MAFLD过渡。[9，10]尽管最近在ALD领域采取了重要的去污名化步骤，[11]这一观点再次给越来越多的人群带来了污名化的风险。迄今为止，过度饮酒的MAFLD患者的预后主要取决于酒精摄入量还是主要受代谢功能障碍的影响仍然是一个有待进一步研究的课题。因此，我们旨在研究与酒精使用相关的MAFLD患者的死亡率风险。

这项研究是在国家健康和营养调查（NHANES）范围内进行的。NHANES旨在研究美国各地参与者的健康和营养状况。简而言之，通过访谈、体检和一系列临床测量和测试，从样本的所有成员中收集了大量健康和营养数据。有关程序和原理的详细信息已在其他地方描述。[12] 参与NHANES III（1988–1994年）的参与者有脂肪变性和酒精的可用数据，有资格入选。排除标准为VH、体重指数（BMI）<18.5、基线年龄数据缺失和缺乏随访。

过量饮酒被定义为≥雌性为10 g/d≥根据采访数据，参与者被问及过去一年的饮酒习惯，男性每天20克，这与NHANES之前的研究一致。[9] 根据美国标准，酒精饮料每杯含14克酒精。此外，额外分析中使用了更严格的过量饮酒定义(≥女性为20 g/d≥男性为30 g/d），这被认为是酒精诱导脂肪变性的极限。

25-74岁的参与者接受了胆囊超声检查（Toshiba Sonolar SSA-90A，日本东京），2009年和2010年记录并重新评估了肝脏脂肪变性的存在和分级，如其他地方广泛描述的。[12，14，15]MAFLD被定义为脂肪变性（无论等级如何）和代谢功能障碍。这包括超重（BMI，≥25 kg/m2）、2型糖尿病（定义为抗糖尿病药物使用、空腹血糖≥7.0 mmol/L，糖化血红蛋白[HbA1c]>6.4%，或基于口服葡萄糖耐量试验[OGTT]），或至少两种以下代谢异常的组合：（1）男性腰围>102 cm，女性腰围>88 cm；（2） 血压≥ 130/85mm Hg或抗高血压药物使用；（3） 血浆甘油三酯≥1.70 mmol/L或降脂药物治疗；（4） 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L或降脂药物治疗；（5） 糖尿病前期定义为空腹血糖5.6–6.9 mmol/L，HbA1c 5.7%–6.4%，或匹配OGTT；（6） 胰岛素抵抗的稳态模型评估≥2.5; 或（7）C-反应蛋白（CRP）水平>2mg/L。[1] 结论：MAFLD增加了与过量饮酒无关的死亡率风险。这突出了MAFLD的重要性，即使是在过度饮酒的患者中也是如此。

生命状况数据从国家死亡指数中获取，并在国家卫生统计中心提供的公共使用文件中提供，该文件包含截至2015年12月31日的完整数据。

研究助理系统地收集了关于年龄、种族、婚姻状况和吸烟的数据。采集血样，分析甘油三酯、HDL-C和CRP。进行OGTT，在测试前测量葡萄糖和胰岛素，并在摄入75g葡萄糖后2小时重新评估血糖水平。

统计分析首先，我们用多变量Cox比例风险分析量化了MAFLD和过量饮酒的死亡率风险（在一个多变量模型中），并调整了模型1中年龄、年龄平方和性别的结果，以及模型2中种族、婚姻状况、教育和吸烟状况的结果，我们评估了MAFLD的死亡率风险，并对过量饮酒进行了分层。此外，根据MAFLD和过量酒精状态，对四个互斥组的死亡率风险进行了量化：MAFLD−/阿尔克−; MAFLD+/铝−; 镁铁合金−/阿尔克−; 和MAFLD+/Alc+。在敏感性分析中，我们关注10年死亡率，并使用了过量饮酒的严格定义。

最后，为了通过另一种方法解决失衡问题，我们使用倾向评分加权法进行了敏感性分析，以调整年龄、性别、婚姻状况和教育程度方面的基线差异，以确定这些因素不会影响结果。这种方法被称为逆概率处理加权（IPTW）。对于该方法，基于MAFLD中的概率构建倾向得分− 或使用上述协变量的MAFLD+基团。接下来，通过该倾向的倒数对患者进行加权，该倾向在分析之前通过使用计算的倾向的估计边际均值来稳定。然后，检查各组权重的可比性和可能的极端异常值。最后，在Cox比例风险分析中使用权重，进行与主要分析相同的分析。

在R（4.0.4版；奥地利维也纳统计计算R基金会）中使用生存软件包3.2–10和SAS软件（9.4版；北卡罗来纳州卡里SAS研究所）进行分析。p值<0.05被认为具有统计学意义。

我们纳入了NHANES III队列（1988–1994年）的13225名参与者，并提供了酒精和肝脏超声数据。其中283人因VH被排除，272人因BMI<18.5被排除，3人因年龄数据缺失被排除，11人因缺乏随访被排除，剩下12656人接受分析。用于分析的人口年龄中位数为41.6岁[30.3-58.4]；46%为男性，代谢功能障碍非常普遍（例如，超重62%，糖尿病15%，至少两项轻度代谢功能障碍标准60%）。31%的人患有MAFLD，13%的人过度饮酒，导致以下互斥群体的分布：MAFLD−/阿尔克− (60.1%); MAFLD+/铝− (26.9%); 镁铁合金−/ Alc+（9.1%）；MAFLD+/Alc+（4.0%）。这些组的详细基线特征见表1。

在这一队列中，3804名参与者在22.9[20.9–24.8]年的中位随访中死亡，死亡率为14.4/1000人年。在这些死亡病例中，31.3%（n=1193）发生在随访的最初10年（死亡率为每1000人年9.8例）。

MAFLD（校正HR[aHR]，1.21；95%可信区间，1.13-1.30）和过度饮酒（aHR，1.14；95%置信区间，1.04-1.26）与完全校正模型中的死亡率增加独立且同时相关（表2）。此外，在过度饮酒状态分层后，MAFLD增加了饮酒过量和不饮酒过量参与者的死亡率风险（HR，1.41；95%CI，1.17–1.71和HR，1.19；95%CI：1.10–1.27）。

同样，通过引入MAFLD和过量饮酒之间的相互作用项，我们无法证明这些成分与死亡率风险之间的作用损失（影响修正的aHR，1.14；95%CI，0.94–1.38）。

使用四个互斥组进一步调查酒精和MAFLD对死亡率的影响，我们在年龄和性别调整模型中证明，MAFLD+/Alc+的死亡率风险（HR，1.45；95%CI，1.25–1.67）等于MAFLD+/Alc+的乘积− （HR，1.18；95%置信区间，1.10–1.26）和MAFLD−/Alc+（HR，1.17；95%可信区间，1.04–1.32）。在完全调整的模型中，MAFLD+/Alc的死亡率风险与未调整的模型相似− 和MAFLD+/Alc+，而MAFLD−/Alc+不再与死亡风险增加相关（表3）。

接下来，我们对过度饮酒进行了更严格的定义(≥20和≥雌性和雄性为30g/d）。互斥组的分布如下：MAFLD−/阿尔克− 64.9%; MAFLD+/铝− 28.5%; 镁铁合金−/Alc+4.3%；和MAFLD+/Alc+

参与者的特征分层为过度饮酒和MAFLD状态MAFLD−/阿尔克− n=7610 MAFLD+/Alc− n=3399 MAFLD−/Alc+n=1146 MAFLD+/Alc+n=501人口统计年龄（岁）38.7[28.5，55.4]49.9[37.4，63.3]36.9[27.4，49.8]44.8[34.7，58.8]男性3226（42.4）1553（45.7）706（61.6）360（71.9）墨西哥裔美国人2024（26.6）1278（37.6）276（24.1）208（41.5）非西班牙裔黑人2383（31.3）779（22.9）364（31.8）95（19.0）非西班牙裔白人2871（37.7）1215（35.7）482（42.1）179（35.6）其他332（4.4）127（3.7）24（2.1）19（3.8）学院2538（33.6）792（23.4）367（32.3）121（24.3）当前吸烟210 0（27.6）699（20.6）6 5 4（57.1）2 21（4 4.1）MAFLD标准BMI≥ 25 3932（51.7）3039（89.4）491（42.8）4 3 8（87.4）糖尿病648（8.8）9 6 9（29.1）69（6.2）101（20.4）代谢功能障碍3 6 24（47.6）3040（89.4 1.16（0.34）1.52（0.49）1.31（0.45）甘油三酯（mmol/L）1.13[0.81，1.62]1.79[1.23，2.59]1.11[0.80，1.65]1.80[1.18，2.79]HbA1c（%）5.4（0.9）6.0（1.5）5.2（0.6）5.5（1.0）注：数据以平均值（SD）、中值[P25-P75]或n和百分比表示。

缩写：AST，天冬氨酸转氨酶；ALT、丙氨酸氨基转移酶；P25-P75，第25–75百分位。

TA B L E 2存在MAFLD和过量饮酒的死亡率风险HR 95%CI p值模型1 MAFLD 1.18 1.11–1.26>0.001过量饮酒1.19 1.09–1.31>0.001模型2 MAFLD 1.21 1.13–1.30>0.001过量酒精1.14 1.04–1.26 0.007注：结果采用Cox比例风险得出，以全因死亡率的95%CI作为结果（第3804页，共12656页）。

在多变量模型中同时加入了MAFLD和过量饮酒。过量饮酒被定义为≥10和≥雌性和雄性为20g/d。结果根据年龄、年龄平方和性别（模型1）以及种族、婚姻状况、教育程度和吸烟（模型2）进行了调整。

TA B L E 3基于MAFLD和过量酒精状态的四个互斥组的死亡率风险HR 95%CI p值模型1 MAFLD− 阿尔克− 参考MAFLD+Alc− 1.18 1.10–1.26>0.001镁铁− Alc+1.17 1.04–1.32 0.011 MAFLD+Alc+1.45 1.25–1.67>0.001型号2 MAFLD− 阿尔克− 参考MAFLD+Alc− 1.19 1.11–1.28>0.001镁铁− Alc+1.08 0.96–1.23 0.203 MAFLD+Alc+1.47 1.28–1.71>0.001注意：结果采用Cox比例风险得出，并以95%CI的全因死亡率作为结果（3804，12656）。

过量饮酒被定义为≥10和≥雌性和雄性为20g/d。结果根据年龄、年龄平方和性别（模型1）以及种族、婚姻状况、教育程度和吸烟（模型2）进行了调整。

2.3%. 根据这一定义，过量饮酒的死亡率风险更为显著（aHR，1.24；95%CI，1.10–1.41），而MAFLD的影响保持稳定（aHR：1.21；95%CI：1.13–1.29）。遵循这一趋势，MAFLD−/与前面提到的定义更宽松的结果相比，Alc+组的死亡率风险增加（表4）。此外，MAFLD和过量饮酒的死亡率风险也没有明显变化（aHR，1.00；95%CI，0.78–1.28）。

与这一严格定义的结果类似，将戒酒作为混杂因素会增加过量饮酒的影响大小（aHR，1.35；95%CI，1.21-1.51）。关注酒精摄入量特别高的参与者(≥60克/天；n＝212），

并且没有过量的酒精。第三，过度饮酒和MAFLD患者的死亡风险超过MAFLD+/Alc观察到的风险− 和MAFLD−/单独使用Alc+。最后，我们使用IPTW复制了这一发现，这是一种复杂的方法来解释比较组中的不平衡。总之，我们已经显示了令人信服的证据，支持MAFLD与过量饮酒无关的临床相关性。

目前还没有关于MAFLD和过量饮酒的广泛数据，但我们先前报道了仅通过MAFLD捕获的患者肝脏硬度增加，与饮酒无关。[2]同样，Yamamura等人报道了适度饮酒（19.7%）和不适度饮酒（15.5%）的MAFLD患者的肝纤维化患病率较高。[17]此外，Tsutsumi等人证明，MAFLD患者的心血管疾病风险增加，与饮酒无关。[18]此外，我们的研究结果与Idalsoaga等人在其对NAFLD和ALD的综述中总结的证据一致。[19]他们得出结论，NAFLD与ALD经常共存，即使在NAFLD允许的任意阈值内，可能有助于疾病进展。在脂肪变性患者中，Younossi等人还证明了饮酒的相关性，特别是对于较高的饮酒阈值。[20]尽管大多数证据源自NAFLD时代，但他们支持这篇以MAFLD为导向的文章的发现。

尽管同时患有MAFLD和过量饮酒的参与者的死亡率最高，但我们发现过量饮酒与MAFLD之间没有影响。没有效果修正意味着如果同时存在MAFLD和过量饮酒，死亡率风险会累积增加。因此，我们必须拒绝我们的假设，即MAFLD的同时存在和过量饮酒可能会导致死亡率风险的协同增加，如最近所述。[21]从另一个角度来看，MAFLD可能不再与因竞争风险导致的异常高酒精摄入量的人相关。

尽管如此，在酒精摄入量超过60 g/d的参与者中，MAFLD似乎同样有害。然而，我们注意到，置信区间广泛归因于饮酒如此之多的参与者数量有限（n=212），这阻碍了我们得出坚定的结论。

我们调查了MAFLD对过度饮酒相关死亡率的作用，并证明MAFLD和过度饮酒同时存在会增加死亡率风险。

只有MAFLD而非NAFLD选择的人群中有很大比例的过度饮酒，通常超过70%。[2,7,8]一些研究表明，他们的预后不是由MAFLD决定的，而是由他们的酒精摄入量决定的。[9,10]我们对饮酒与MAFLD之间潜在相互作用的全面调查提供了证据，事实上，MAFLD具有预测价值，无论饮酒过量。首先，我们已经证明MAFLD和过量饮酒是全因死亡率的独立和同时预测因素。

其次，MAFLD增加了在NHANES III队列中，关于MAFLD的死亡率风险，已经获得了相互矛盾的结果。[9，22，23]这些可能归因于设计上的差异，特别是（1）调整了几个MAFLD标准，（2）未将年龄作为非线性风险因素，以及（3）未将轻度过敏性视为脂肪变性。为了我们的目标

MAFLD与过量饮酒之间的相互作用，我们主要针对MAFLD死亡风险中的人口统计学和社会经济状况进行了调整。然而，对BMI进行额外调整后，饮酒过量和未饮酒过量患者的死亡率风险相似，尽管有所降低。

几项研究表明，酒精摄入量与死亡率之间的关系呈J型曲线，其中适度饮酒的人死亡率最低。这一现象最近在NHANES队列中被复制。[24]尽管这种非线性关联存在争议，而且饮酒量没有安全限制，[25，26]这种J形关联可能会低估过度饮酒的死亡率风险。尽管如此，在我们的研究中，观察到过量饮酒的死亡率风险略有增加，这随着对过量饮酒的定义更加严格而增加。同样，通过额外调整戒酒的最终模型来解释“戒酒者偏见”（这可能驱动J形曲线），我们证明了过度饮酒的影响相对较大（aHR，1.35；95%可信区间，1.21–1.51），而MAFLD的影响保持稳定（a HR，1.21；95%置信区间，1.13–1.29）。这表明，饮酒量与死亡率之间的J型关联并不影响我们关于MAFLD临床相关性的结论。

有趣的是，在494名没有代谢功能障碍的情况下过度饮酒的参与者中，只有23%（n=112）患有脂肪变性。

因此，在过度饮酒的MAFLD患者中，脂肪变性的主要驱动因素可能是代谢功能障碍，而不是过度饮酒。因此，过量饮酒的MAFLD不应与ALD相提并论，也不应被视为ALD。

MAFLD与过量饮酒之间的相互作用，我们主要针对MAFLD死亡风险中的人口统计学和社会经济状况进行了调整。然而，对BMI进行额外调整后，饮酒过量和未饮酒过量患者的死亡率风险相似，尽管有所降低。

几项研究表明，酒精摄入量与死亡率之间的关系呈J型曲线，其中适度饮酒的人死亡率最低。这一现象最近在NHANES队列中被复制。[24]尽管这种非线性关联存在争议，而且饮酒量没有安全限制，[25，26]这种J形关联可能会低估过度饮酒的死亡率风险。尽管如此，在我们的研究中，观察到过量饮酒的死亡率风险略有增加，这随着对过量饮酒的定义更加严格而增加。同样，通过额外调整戒酒的最终模型来解释“戒酒者偏见”（这可能驱动J形曲线），我们证明了过度饮酒的影响相对较大（aHR，1.35；95%可信区间，1.21–1.51），而MAFLD的影响保持稳定（a HR，1.21；95%置信区间，1.13–1.29）。这表明，饮酒量与死亡率之间的J型关联并不影响我们关于MAFLD临床相关性的结论。

有趣的是，在494名没有代谢功能障碍的情况下过度饮酒的参与者中，只有23%（n=112）患有脂肪变性。

因此，在过度饮酒的MAFLD患者中，脂肪变性的主要驱动因素可能是代谢功能障碍，而不是过度饮酒。因此，过量饮酒的MAFLD不应与ALD相提并论，也不应被视为ALD。

这项研究的结果清楚地显示了MAFLD在过度饮酒患者中的临床相关性，并在这方面支持从NAFLD向MAFLD的过渡。MAFLD和过量饮酒导致死亡的累积风险表明，在MAFLD范围内，这些人的风险增加。因此，MAFLD患者不仅应接受代谢特征治疗，还应解决其饮酒问题，反之亦然。鉴于过度饮酒导致MAFLD患者的死亡风险增加，我们支持最近提出的针对这些人的一个特定亚组——在MAFLD的相同术语下。[9] 尽管这项研究全面分解了MAFLD和过量酒精的影响，并且样本量很大，平均随访时间为23年，但需要指出以下局限性。

首先，与广泛的随访一致，该队列的基线数据来源于1988年至1994年，MAFLD和过量饮酒的流行率可能无法反映其目前的程度。第二，我们没有使用提供的权重来调节美国普通人群，因为我们关注的是MAFLD和过量饮酒与死亡率之间的相互作用的概念，而不是估计美国人群的确切风险。第三，在人口研究中，饮酒量很难评估，而且经常被低估。因此，我们对过量饮酒数据应用了一个相当低的截止值，并使用其他截止值复制了我们的发现。第四，尽管延长的随访是NHANES队列的优势之一，但我们可以论证可改变因素的预后价值，如MAFLD和过量饮酒，超过一定时间点。

因此，我们仅使用最初10年的随访来确认我们的主要结果。第五，四个相互排斥的群体在年龄、性别和社会经济地位方面存在不平衡。除了在多变量模型中考虑这些因素外，我们还进行了倾向评分加权，这产生了类似的结果。最后，虽然死亡率是最终终点，但由于这些数据的有限性，我们无法区分全因死亡率和肝脏相关死亡率，也没有关于肝脏特定数据（如纤维化阶段或肝脏相关事件）的后续数据。额外的研究应该调查，尽管没有全因死亡率的相互作用，但如果同时存在MAFLD和过量饮酒，肝脏相关不良后果的风险是否会协同增加。

总之，无论过量饮酒，MAFLD都会增加死亡率风险，并且MAFLD和过量饮酒之间的死亡率没有影响。因此，无论饮酒习惯如何，MAFLD似乎都是一个重要的实体。然而，考虑到同时存在MAFLD和过量饮酒会增加死亡率风险，我们建议使用MAFLD作为总括术语，对过量饮酒的存在进行特定分组。

F U N D I N G I N FO R M AT I O N财务支持由肝脏和胃肠道研究基金会（荷兰鹿特丹）提供。资金来源不影响研究设计、数据收集、数据分析和解释，也不影响报告的撰写和提交出版的决定。

C O N F L I C T S O F I N T E R E S T Robert J.de Knegt为AbbVie和Gilead提供咨询并获得了资助。他是Echosens的发言人组成员。他获得了GSK的资助。

NHANES III的E T H I C S参与者提供了知情同意。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》中规定的原则进行的。

数据AVA I L A B I L I T Y S TAT E M E N T数据可从NHANES数据库公开获取(https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/index.htm）。

O R C I D Laurens A.van Kleef公司https://orcid.

org/0000-0002-2333-1 182罗伯特·J·德·Knegthttps://orcid.

org/0000-0003-0934-6975 Willem Pieter Brouwerhttps://orcid.

org/0000-0001-8713-1481 R E F E R E N C E S 1.Eslam M、Newsome PN、Sarin SK、Anstee QM、Targher G、Romero-Gomez M等代谢相关脂肪肝病的新定义：国际专家共识声明。《国际肝病》杂志。2020;73:202– 9.

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粗体的作者姓名表示共同的第一作者。

如何引用这篇文章：van Kleef LA，de Knegt RJ，Brouwer WP。代谢功能障碍相关脂肪肝疾病和过度饮酒都是死亡的独立危险因素。肝病学。2022;00:1– 8.

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