AGA临床实践更新：瘦型非酒精性脂肪肝的诊断和治疗：专家综述
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）被公认为慢性肝病的主要病因，影响美国和全球超过25%的人群。多达四分之一的非酒精性脂肪性肝病患者患有非酒精性脂肪性肝炎，这与肝硬化和肝细胞癌的并发症导致的显著发病率和死亡率相关。虽然NAFLD主要在肥胖和/或2型糖尿病患者中观察到，但估计7%-20%的NAFLD患者具有瘦身习惯。临床医生对患有NAFLD的瘦人进行适当临床评估的指导有限，如遗传、脂肪营养不良、药物诱导的NAFLD和炎症性疾病。与无NAFLD的人相比，瘦人中的NAFLD与心血管、肝脏和全因死亡率增加相关。美国胃肠病协会临床实践更新提供了最佳实践建议，以帮助临床医生采用循证方法诊断、分期和管理瘦人NAFLD。
本综述旨在就与瘦人NAFLD的诊断、风险分层和治疗相关的几个关键临床问题提供最佳实践建议。制定了15个最佳实践建议声明，以解决具有高度临床相关性的关键问题。
- 对于体重指数（BMI）＜25 kg/m2（非亚裔）或BMI＜23 kg/m2的NAFLD（亚裔），应诊断为瘦型NAFLD。
瘦型非酒精性脂肪肝通常定义为没有超重或肥胖体重指数的个体中存在非酒精性脂肝。对于成年人，BMI的正常范围定义为18.5至24.9 kg/m2；体重指数为25-29.9 kg/m2被视为超重，体重指数为30-34.9 kg/m2为1级肥胖。世界卫生组织建议，对于亚洲血统的人，超重和肥胖的BMI下限较低（超重的BMI 23–27.5 kg/m2，肥胖症的BMI>27.5kg/m2），认识到不同人群可能在较低的BMI下经历代谢风险。我们建议在正常BMI范围内讨论NAFLD时使用“瘦NAFLD”一词，同时考虑基于种族的临界值。虽然非肥胖性NAFLD和瘦型NAFLD这两个术语有时可以互换使用，但本综述将重点关注由正常BMI定义的瘦型患者。来自全球NAFLD/NASH登记的最新发现显示，约6.8%的确诊NASH患者具有瘦身习惯，与超重/肥胖患者相比，该队列年龄更大，更常见的是亚洲人，代谢综合征成分更少，同时保持了类似的晚期肝纤维化风险。来自国家健康和营养流行病学调查III流行病学调查的数据显示，10.8%的瘦人有非酒精性脂肪肝的证据，其特征是年龄更大，男性更常见。
- 患NAFLD的瘦人应定期评估共病情况，如T2DM、血脂异常和高血压
已观察到患有NAFLD的瘦人患者的胆盐代谢发生改变，这可能导致胆固醇代谢和肝脂肪的病理变化。各种研究也报告了基因变异的差异，包括TM6SF2 rs58542926（T）等位基因，与非瘦型非酒精性脂肪肝患者相比，这些基因可预防饮食相关肥胖。与非瘦型非酒精性脂肪肝相比，瘦型NAFLD患者的心脏代谢疾病风险可能有所不同。在几项观察性研究中，与非瘦型NAFLD相比，瘦型NAFLD患者的心脏代谢疾病风险因素（包括高血压、2型糖尿病和代谢综合征）比例较低，动脉粥样硬化疾病较少。与无NAFLD的瘦人受试者相比，瘦人NAFLD与超重和肥胖NAFLD患者相比，具有相似或更高的多种心脏代谢风险因素、风险评分、和心血管事件患病率。我们建议对患有NAFLD的瘦人进行评估和治疗，以确定可改变的心血管疾病风险因素，包括糖尿病、血脂异常和高血压。
- 患有NAFLD的瘦人应进行肝纤维化风险分层，以识别晚期纤维化或肝硬化患者。
与超重或肥胖的NAFLD患者相比，瘦人 NAFLD晚期纤维化和肝硬化的患病率较低。瘦型NAFLD患者在基线时纤维化程度较低，但患严重肝病的风险较高。瘦型NALFD患者存在进行性肝病的风险，与体重增加无关，不应被归类为具有良性非酒精性肝病表型。所有瘦肉型NAFLD患者均应接受无创性试验（NIT）的风险分层，以确定进展风险最高的患者（见最佳实践建议10）
- 一般人群中的瘦人不应接受NAFLD的常规筛查；应考虑对40岁以上的T2DM患者进行筛查。
- 患有代谢性疾病(如2型糖尿病、血脂异常和高血压)、肝脏生化检查升高或偶然发现的肝脏脂肪变性的瘦弱个体应考虑NAFLD
在肝脏生化检查升高的情况下，患者应进行标准评估，包括药物性肝损伤和慢性肝病。
- 临床医生应定期询问所有瘦型NAFLD患者的酒精消费模式
在区分非酒精性脂肪肝和酒精相关肝病时，女性平均每周饮酒超过14杯或男性平均每周饮酒超过21杯，与酒精相关肝病一致，而不是NAFLD。然而，低于这一阈值的饮酒可能导致肝脏脂肪增加。在与NAFLD相一致的阈值范围内饮酒的参与者中，每周平均酒精摄入量越高，计算机断层扫描定义的NAFLD患病率越高。此外，酒精使用模式，包括每周饮酒天数、24小时内饮酒的最大数量和酗酒行为，我们建议，在考虑酒精可能导致肝脂肪变性时，应询问患者的酒精使用情况和酒精消费模式。此外，低报的酒精摄入量可能导致瘦人的NAFLD误诊。酒精使用的敏感生物标志物，包括尿葡醛酸乙酯(3-5天内检测到)和血液磷脂酰乙醇(1-2周内检测到)，可考虑排除酒精过度使用。
- 在瘦型NAFLD患者中，应排除肝脏疾病的其他原因，包括脂肪肝的其他原因，如HIV、脂肪营养不良、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、家族性低脂蛋白血症和药物诱导的肝脏脂肪变性(甲氨蝶呤、胺碘酮、他莫昔芬和类固醇)。
瘦人原发性或继发性脂肪变性的原因应予以考虑。导致瘦人NAFLD的原因包括与饮食有关的因素(如高果糖或高脂肪摄入);身体脂肪分布的变化(如内脏肥胖);身体成分的变化(例如，艾滋病毒感染者和非艾滋病毒感染者的脂肪营养不良);药物(甲氨蝶呤、胺碘酮、他莫昔芬和皮质类固醇);以及罕见的先天性异常，如溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、家族性低β脂蛋白B和β脂蛋白血症。应考虑的其他情况是病毒(如丙型肝炎基因3型)、营养和胃肠道相关因素(如全肠外营养)、内分泌紊乱(如甲状腺功能减退)和毒素接触(如氯乙烯)(表1)我们建议对疑似NAFLD的瘦人个体采用逐步排除替代诊断的方法，特别是在不存在心脏代谢危险因素的情况下，应根据临床情况进行指导，如表2所述
- 目前的证据不足以支持对瘦型NAFLD患者的基因变异进行常规检测。
NAFLD的病理生理是复杂的，可能是许多因素相互作用的结果，包括遗传变异和环境因素之间的相互作用。在高达75%的病例中，发现33种不同的肝脂肪积累与遗传因素有关。PNPLA3 I148M、TM6SF2 E167K、MBOAT7、GCKR和HSD17B13中的遗传变异是与NAFLD及其严重程度相关的最常见的变异这些变异，特别是PNPLA3和TM6SF2变异，与脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化的严重程度相关。风险分数是一个人所携带的疾病风险等位基因的加权总和。多基因或遗传风险评分处于研究的早期阶段，不建议用于临床。此外，由于缺乏关于瘦型NAFLD遗传变异的数据，不建议对瘦型NAFLD患者进行常规基因分型。需要更多的研究，以提供基于证据的方法来选择患者进行基因检测、适当的化验、检验解释和临床管理
- 如果肝损伤的原因和/或肝纤维化的分期不确定，应考虑肝活检作为参考标准。
肝活检被认为是鉴别NASH和肝纤维化分期的参考标准。然而，肝活检是有创的，与采样误差以及观察者内和观察者间的变量有关尽管存在缺陷，但肝活检是诊断NAFLD和NASH的决定性方法，特别是在瘦弱NAFLD人群中，并排除了其他病因(见表1)。因此，如果常规检查不能排除其他原因，应考虑对瘦弱的NAFLD患者进行肝活检。此外，肝活检和其他特定检查(见表2)可能有助于考虑更罕见的消瘦型NAFLD病因。
- 血清指标(NAFLD纤维化评分和纤维化-4评分[FIB-4])和影像学技术(瞬时弹性成像[TE]和磁共振弹性成像[MRE])可作为肝活检的纤维化分期和患者随访的替代方法。这些测试可以在诊断时进行，并根据纤维化阶段和患者对干预的反应，每隔6个月到2年重复进行一次。
种评估和分期消瘦型NAFLD患者的算法(图1)。对于F2或更大纤维化的患者，应考虑每6个月至1年对纤维化进行一次纵向NIT评估，对于F0或F1纤维化的患者，应考虑每1 – 2年对纤维化进行一次纵向NIT评估。
- 如果非侵入性检查(如FIB4)不确定，应进行第二次非侵入性检查(如TE或MRE)以确定NAFLD的分期和预后。
连续检测，包括2项血清学检测或1项血清学检测结合影像学检查，有可能减少不确定病例的发生频率，提高诊断准确性。一项来自英格兰初级保健诊所的研究评估了t2dm患者FIB-4和TE的顺序检测该策略使诊断晚期纤维化的诊断率提高了近7倍，然而，血清试验和弹性成像的连续试验可能增加该人群中NITs在纤维化分期中的准确性(图1)。
考虑到NASH和F2或更大纤维化的患者是临床治疗试验和未来NASH靶向药物治疗的目标人群，最近的研究集中在结合生物标志物来更准确地识别NASH和F2或更严重纤维化或“高危NASH”。MRE FIB-4评分结合MRE和FIB-4在诊断F2或更大纤维化方面具有较高的准确性和极好的阳性预测价值。纤维扫描-天门冬氨酸转氨酶评分结合通过TE上的控制衰减参数测量的脂肪变性值、TE上的肝脏刚度测量值和天门冬氨酸转氨酶值来诊断有风险的NASH, AUROC介于0.8到0.85.65之间。MR成像-天门冬氨酸转氨酶评分结合通过MR成像测量的质子密度脂肪分数、MRE测量的肝脏刚度值、和天冬氨酸氨基转移酶诊断高危NASH患者;MR成像-天门冬氨酸氨基转移酶在衍生队列中的AUROC为0.93，在验证队列中的AUROC为0.86最后，尼斯-4是一种基于血液的生物标志物面板，由miR-34a-5p、a-2巨球蛋白、YKL-40和糖化血红蛋白组成NIS-4试验评估高危NASH67，在发现队列中AUROC为0.80 (95% CI, 0.73-0.85)。这些检测还没有在瘦型NAFLD中进行评估，但它们可能被用于识别高危NASH患者(图1)。这些检测的优点是，它们可以测量脂肪性肝炎合并纤维化，从而检查疾病病理的整个谱系。
- 对于瘦人NAFLD患者，建议进行生活方式干预，包括锻炼、饮食调整、避免饮用果糖和含糖饮料，以达到3%-5%的适度减重目标
生活方式的改变和通过低热量饮食和运动的医学减肥被建议作为NAFLD治疗的一线干预措施。然而，关于如何在肥胖和瘦弱个体中最好地实施建议的具体指导目前是有限的，并没有解决基于宿主和肝脏疾病因素的临床表型的可变性。2017年AASLD指南阐述了生活方式改变的作用如下:“减肥通常可以减少肝脏脂肪变性，可以通过单独的低热量饮食或与增加体育活动相结合来实现。在一项包括2000多名患有瘦型NAFLD成人的大型纵向研究中，中位随访3年的体重减轻与NAFLD的消退呈剂量依赖性，一项来自亚洲的随机对照试验研究了12个月的生活方式干预对非肥胖和肥胖患者的减重和MR光谱脂肪肝分数的影响。正如预期的那样，干预组中更多患者的MR脂肪肝得到改善，无论其肥胖状况如何。有趣的是，几乎一半的非肥胖者在体重减轻3%-5%的情况下实现了NAFLD缓解，而肥胖者在体重减轻7%-10%的情况下也达到了同样的效果。在长达6年的随访后，生活方式干预组的非肥胖患者与参考组相比更有可能保持体重减轻和丙氨酸氨基转移酶正常化。体育活动、有氧和无氧运动与减少肝脏脂肪和其他代谢益处有关，而不依赖于减轻体重。高果糖摄入是NAFLD和NASH的风险因素，尤其是儿童和青少年。在一项针对没有代谢风险因素的年轻非肥胖个体的研究中，检测NAFLD的单一独立因素是较高的果汁和软饮料摄入量，与摄入较少含糖饮料的个体相比，其NAFLD的风险增加了4倍因此，建议限制果糖的摄入，特别是年轻、瘦人NAFLD患者。
- 对于经活检证实为NASH但无T2DM或肝硬化的瘦弱患者，可考虑给予维生素E。每日口服吡格列酮30 mg可考虑用于活检证实的无肝硬化NASH的瘦弱患者。
目前的药物开发工作主要集中在超重和肥胖的NASH患者;事实上，许多试验排除了瘦人患者。因此，对于患有NASH的瘦人患者有效药物治疗的证据仍然不足。对NASH患者的治疗方案包括维生素E(仅限于没有T2DM的患者)或吡格列酮，两者都被AASLD和欧洲肝脏研究协会认可为一线治疗方案。PIVENS(吡格列酮vs维生素E vs安慰剂治疗非糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎患者)试验比较了吡格列酮、维生素E和安慰剂在没有T2DM的NASH患者中的疗效，报告肝脏生物化学的改善。维生素E和吡格列酮治疗组的炎症和纤维化随后的研究证实了吡格列酮在改善伴有或不伴有T2DM患者的NASH组织学方面的作用。每日推荐剂量为800iu的维生素E在NASH患者中显示出强大的抗氧化性能和改善组织学。然而，一些人担心维生素E可能增加全因死亡率、失血性休克和前列腺癌。吡格列酮与不良反应有关，包括体重增加、外周水肿、心力衰竭和骨折;因此，使用过氧化物酶体增殖物激活受体- g激动剂需要对NASH患者进行个例评估。在活检证实的NASH患者中，应限制使用维生素E或吡格列酮。
14.胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)激动剂和钠–葡萄糖共转运体-2抑制剂在管理瘦型NAFLD中的治疗作用尚未完全确定，需要进一步研究。
GLP-1受体激动剂和钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂是治疗NASH的有前景的药物。正在进行的试验中，在NASH患者中使用GLP-1受体激动剂的患者多为超重和肥胖患者。在获得进一步的数据之前，使用GLP-1受体激动剂或钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂治疗瘦型NASH尚不成熟，但可以考虑在处理共病代谢情况时使用，如2型糖尿病。
15.建议对瘦型NAFLD和临床指标与肝硬化一致的患者，每年两次用腹部超声监测肝细胞癌
肝硬化，无论是继发于NAFLD还是其他原因，都是发生HCC的一个公认的危险因素。AASLD指南和大多数专家建议考虑对所有肝硬化患者进行HCC筛查，医疗保健提供者应该考虑患者的年龄、总体健康状况和共病、功能状况、筛查的个人偏好和接受治疗的意愿，所有肝硬化患者，包括伴有NAFLD相关肝硬化的瘦人患者，均应接受含或不含血清甲胎蛋白的腹部超声检查。
