甲状腺

甲状腺毒症指各种原因导致的循环中甲状腺激素过量，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一系列临床综合征。甲亢是甲状腺毒症的病因之一，是甲状腺自主持续性合成和分泌甲状腺激素增多而引起的甲状腺毒症。不同病因引起的甲状腺毒症患者临床表现相似，但治疗方案和预后不同，在临床上需要仔细鉴别甲状腺毒症的病因。

甲状腺毒症可分为甲亢和非甲亢两大类。甲亢最常见的病因是GD，非甲亢主要包括亚急性甲状腺炎等。甲状腺毒症病因详见表2。

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表2

甲状腺毒症病因

表2

甲状腺毒症病因

甲状腺功能亢进症
	弥漫性毒性甲状腺肿(GD)
	毒性多结节性甲状腺肿(TMNG)
	毒性甲状腺腺瘤(TA)
	碘致甲亢
	自身免疫性新生儿甲亢
	家族性非自身免疫性甲亢
	散发性非自身免疫性甲亢
	功能性甲状腺癌转移
	分泌TSH的垂体腺瘤
	甲状腺激素抵抗(T3受体β突变)
	人绒毛膜促性腺激素相关性甲亢
		妊娠一过性甲状腺毒症
		妊娠滋养细胞肿瘤：葡萄胎、绒毛膜癌
	卵巢甲状腺肿
非甲状腺功能亢进症
	亚急性甲状腺炎
	桥本甲状腺炎
	产后甲状腺炎
	无痛性甲状腺炎
	急性甲状腺炎
	人为甲状腺毒症

甲状腺毒症的临床表现主要由循环中甲状腺激素过多引起，严重程度与病史长短、激素升高的程度及年龄等因素相关。主要包括：

高代谢症群：如怕热、多汗、皮肤湿热、乏力、进食增加而体重减轻，部分患者可有发热等表现。

心血管系统：以高动力循环为特征。多有持续性心悸，严重时出现心力衰竭表现。听诊心动过速、第一心音亢进，心电图检查还可发现早搏、心房颤动等心律失常，收缩压升高而舒张压下降、脉压增大。

消化系统：胃肠活动增强，食欲亢进，多食易饥，排便增多，极少数出现厌食，甚至恶病质。部分患者肝功能异常，转氨酶升高，偶伴黄疸。

神经精神系统：多言好动、情绪易激动、紧张焦虑、失眠、记忆力减退。可有手和舌细颤，腱反射亢进。

生殖系统：女性月经减少或闭经。男性阳痿，偶有乳腺增生。

肌肉骨骼系统：可伴发甲亢性周期性瘫痪、急性和慢性甲亢性肌病。甲亢性周期性瘫痪主要见于亚洲的青年男性。常在饱餐、高糖饮食等之后发生，主要累及下肢，发作期常伴有转移性低钾血症，呈自限性，甲亢控制后可以自愈。急性甲亢性肌病常于数周内出现吞咽和呼吸肌麻痹，可危及生命；慢性甲亢性肌病主要表现为近端肌肉进行性无力、萎缩，以肩胛带和骨盆带肌群受累为主。骨代谢加速，表现为骨量减少，甚至骨质疏松。

血液系统：可有白细胞和粒细胞的减少，淋巴细胞数量增加，可以伴发与自身免疫相关的血小板减少性紫癜和恶性贫血。

少数老年患者高代谢的症状不典型，表现为乏力、心悸、厌食、抑郁、嗜睡、体重明显减少，称之淡漠型甲亢。

弥漫性甲状腺肿：质地软，可闻及血管杂音，局部可扪及震颤。

Graves眼病(Graves′ ophthalmopathy, GO)：是GD甲状腺外的重要表现，可出现眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降。查体可见眼球突出，眼睑退缩、肿胀，结膜充血、水肿，甚至眼球活动受限、眼睑闭合不全，甚至因角膜外露而形成角膜溃疡、全眼炎，还可出现甲状腺相关眼病视神经病变(DON)，严重者导致失明。

皮肤黏液性病变：多发生于胫骨前下1/3部位，称之为胫前黏液性水肿，也见于足背、踝关节、肩部、手背或手术瘢痕处，偶见于面部。皮肤病变大多对称。早期皮肤增厚、变粗，有广泛大小不等、红褐色、暗紫色片状或结节状突起，边界清楚，表面及周围可有毳毛增生、毛囊角化，后期皮肤粗厚，如橘皮或树皮样。

甲亢肢端肥大：是Graves病的罕见病变，可见于长期严重的GO和胫前黏液性水肿患者，手指或足趾末端软组织肿胀，表面皮肤常变色增厚，外形似杵状指，但无血液循环增加。

总T₄(TT₄)和总T₃(TT₃)包括结合型和游离型T₄(FT₄)及T₃(FT₃)。结合型T₄和T₃主要与甲状腺素结合球蛋白(TBG)、甲状腺素转运蛋白(TTR)以及白蛋白结合。FT₄和FT₃是临床诊断甲状腺毒症的主要指标。化学发光免疫分析法是目前T₄和T₃最常用检测方法，具有较高的敏感度、特异度和准确度。高效液相色谱－质谱法是定量检测FT₄和FT₃的金标准，但尚未能在临床推广。反T₃(rT₃)主要来自T₄在外周的降解，几乎不具生物活性^[16]。

甲状腺激素检测常见影响因素包括：生理因素例如年龄、妊娠和季节等^[6,17,18,19]；病理状态和一些药物，如急性间歇性卟啉病、肝肾疾病、急性精神障碍、皮质醇增多症和肢端肥大症等严重全身性疾病，应用多巴胺、生长抑素类似物、糖皮质激素、性激素、呋塞米、肝素、胺碘酮等药物^[1,18]；相关干扰因素如先天性TBG、白蛋白、TTR异常，存在抗甲状腺激素自身抗体、类风湿因子、嗜异性抗体，血游离脂肪酸>3 mmol/L、血三酰甘油>33.9 mmol/L、蛋白质>12 g/dL、直接胆红素>0.342 mmol/L，近期暴露于大量生物素(>10 mg/d)等^{[18,20,21,22,23,24,25]}。当怀疑甲状腺激素的检测受到干扰时，应更换检测方法或试剂盒进行鉴别^[26,27]。

推荐3－1：FT₄和FT₃是诊断甲状腺毒症的主要指标，需注意某些因素对检测结果的潜在影响。(强推荐，中等质量证据)

下丘脑－垂体－甲状腺轴功能正常且未受到干扰时，血清TSH和FT₄的对数呈线性反比关系，FT₄微小变化会导致血清TSH浓度巨大变化^[1,19]。血清TSH比FT₄更敏感^[15,19]，是甲状腺毒症(除TSH腺瘤和甲状腺激素抵抗所致以外)的一线初筛指标，对亚临床甲状腺毒症的诊断有重要意义^{[1,15,17,28,29]}。但在治疗甲亢的最初2~3个月，TSH变化会出现滞后现象^[18]。

TSH测定方法已经历了三代发展。目前，广泛使用第三代免疫测定检测法，其功能灵敏度为0.01 mU/L^[30]。TSH检测可受多种因素影响，如嗜异性抗体、高剂量生物素和糖皮质激素、多巴胺、贝沙罗汀、溴隐亭、生长抑素类似物治疗等，必须排除影响TSH测定的相关因素。

精神疾病、甲状腺功能正常病态综合征、下丘脑－垂体疾病、亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎的发病早期均可表现出TSH水平降低，要注意鉴别^[31]。甲状腺功能正常的高甲状腺激素血症是指由于TBG、TTR和白蛋白异常所致TT₄和(或)TT₃升高，而机体本身并无甲亢状态^[1]。还需注意与TSH不适当分泌增多性甲亢进行鉴别。

推荐3－2：在下丘脑－垂体－甲状腺轴调节功能完整的情况下，应利用第三代免疫测定方法检测血清TSH作为甲状腺毒症诊断中最敏感的初始筛查指标。(强推荐，高质量证据)

TRAb是诊断GD的主要指标。TRAb主要有3种抗体亚型，与甲状腺功能相关的抗体包括TSH受体刺激性抗体(TSAb)和阻断性抗体(TBAb)。TSAb与TSH受体(TSHR)结合，促进甲状腺激素合成、甲状腺滤泡细胞增殖。95%未经治疗的GD患者TSAb阳性。TSAb激活眼眶成纤维细胞和前脂肪细胞表面TSHR，可致透明质酸合成和脂肪生成增多，引起GO^[32]。TBAb与TSHR结合，阻断TSH对甲状腺滤泡细胞的刺激作用，导致甲状腺功能减退症(甲减)^[33]。

目前TRAb常用检测方法为第三代竞争性受体分析法(TBII)，利用重组人TSHR作为抗原，TRAb单克隆(M22)做为竞争性抗体。TRAb阳性提示患者体内存在TSHR抗体，但是无法区分TSAb和TBAb。当甲状腺功能检测提示甲状腺毒症时，通常认为TRAb可能是TSAb。利用双循环化学发光免疫分析方法测定TSAb^[34,35]，但尚需更多临床证据证明其特异性。

TRAb有助于甲状腺毒症的病因鉴别^{[1,15,29,36,37]}。第三代TRAb在GD鉴别诊断中的敏感度和特异度均达90%以上^[37]。值得注意，3%轻度GD患者血TRAb可呈阴性^[38]。TRAb可用于辅助诊断GO，特别是甲状腺功能正常GO。高滴度血TRAb水平(>8.8 U/L)为GO进展的高危因素^[39]。TRAb还用于抗甲状腺药物(ATDs)治疗停药和预测复发的指标。

推荐3－3：第三代测定的TRAb，可以用于甲状腺毒症的病因鉴别和GD甲亢的诊断。(强推荐，中等质量证据)

甲状腺自身免疫中3个主要抗原分别为甲状腺球蛋白(Tg)、甲状腺过氧化物酶(TPO)和TSH受体，它们均参与甲状腺激素合成。TPOAb可与TPO结合而抑制酶活性，并通过抗体依赖性细胞毒作用损伤甲状腺细胞^[17,40]。TPOAb与甲状腺内淋巴细胞浸润程度显著相关，也与甲状腺超声的低回声程度相关。甲状腺球蛋白抗体(TgAb)仅有微弱的固定补体作用。目前TPOAb和TgAb的测定方法是免疫发光法，但不同公司试剂盒甲状腺抗体测定结果的阳性和阴性一致率为54%~84%^[41]。

TPOAb和TgAb是反映甲状腺自身免疫异常的指标^{[1,17,42,43,44]}，桥本甲状腺炎(HT)患者TPOAb阳性率90%以上，TgAb阳性率60%~80%。70%~80%GD患者循环中也可检测到TgAb和TPOAb，甚至是高滴度抗体^[30]，但不能据此诊断GD^[17]。

甲状腺¹³¹I摄取率(RAIU)可辅助甲状腺毒症的病因鉴别。GD可表现摄取能力增强或正常，其高峰往往前移；破坏性甲状腺毒症时RAIU摄取能力降低^[17]。在外源摄入过量甲状腺激素时摄取率几乎接近零。卵巢甲状腺肿患者的颈部摄取率也明显降低^[1]。因此，RAIU可用于甲状腺毒症病因的鉴别，但如果临床表现或TRAb能够直接诊断GD，则无须做RAIU^[1]。

甲状腺静态显像(ECT)可评价甲状腺功能状态及位置、大小和形态，计算其重量。与¹³¹I不同，^99mTc不参与甲状腺激素合成，仅反映钠碘转运体(NIS)表达与功能，不受RAIU的影响，可在RAIU完成后进行。甲亢时为甲状腺影像明显增浓，破坏性甲状腺毒症时甲状腺影像明显减淡^[17]。根据ECT显像，甲状腺结节可分为高功能(热结节)、功能正常(温结节)和低功能(冷或凉结节)。ECT是甲状腺毒症病因鉴别诊断中的一个重要手段，还有助于鉴别结节的功能和发现异位甲状腺^[45]。妊娠期及哺乳期禁用RAIU和ECT检查^[1,29,31]。

推荐3－4：如果临床表现和TRAb检测结果不能明确甲状腺毒症的病因，可通过RAIU和(或)甲状腺ECT显像辅助诊断(妊娠期及哺乳期除外)。(强推荐，中等质量证据)

甲状腺超声是甲状腺影像检查最主要手段，在甲状腺毒症患者初始检查中，甲状腺超声有助于确定甲状腺毒症的病因和伴随的甲状腺结节及其性质^{[15,29,42,46,47,48]}。对于TRAb阴性者，如果患者不能进行RAIU或ECT检查，则应用甲状腺超声检测甲状腺血流对于病因诊断具有重要辅助价值^[1,45]。未经治疗的GD患者甲状腺上、下动脉均扩张，收缩期峰血流速度(PSV)加快，可达50~120 cm/s^[1]。而破坏性甲状腺炎时，PSV均明显减少^[49]。国外研究及meta分析显示，超声对甲状腺毒症的鉴别诊断敏感度为84%~92%，特异度为83.7%~93%^{[50,51,52,53]}。我国学者研究发现，甲状腺上动脉PSV超过40 cm/s时诊断GD的敏感度和特异度分别为82.9%和81.8%^[54]。韩国甲状腺超声影像学会推荐区分GD与甲状腺炎的PSV临界值为40~50 cm/s，并且甲状腺上动脉与下动脉PSV测量没有显著差异^[55]。多普勒超声还可以用于胺碘酮引起的甲状腺毒症的分型，胺碘酮引起的2型甲状腺毒症时，PSV明显减少^[49,56]。

推荐3－5：超声检查是鉴别甲状腺毒症病因的重要影像学手段。(强推荐，高质量证据)

由于敏感性血清TSH检测技术的应用，目前很少通过功能试验进行甲状腺毒症的病因诊断。促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验是评价下丘脑－垂体－甲状腺轴功能的重要方法，主要用于TSH不适当分泌综合征病因的鉴别。分泌TSH的垂体腺瘤患者TSH不能被TRH兴奋，甲状腺激素抵抗综合征(RTH)患者TRH刺激后TSH峰值显著升高^[17,57]。

T₃抑制试验不仅可用于诊断甲亢，也可用于TSH不适当分泌综合征的鉴别^[58]。老年人或冠心病患者不宜进行此试验^[17,57]。

奥曲肽抑制试验主要用于鉴别分泌TSH的垂体腺瘤和RTH所致甲状腺毒症，奥曲肽可显著降低大多数分泌TSH的垂体腺瘤患者血TSH水平，诊断分泌TSH的垂体腺瘤的敏感度和特异度分别为95.00%和93.75%，阳性率为88.89%，即使对于部分微腺瘤患者，垂体影像学未出现阳性结果，奥曲肽抑制试验阳性也提示分泌TSH的垂体腺瘤^[59]。目前国外指南对上述三个功能试验在甲状腺毒症鉴别诊断中的临床应用均缺乏推荐。

首先根据病史、临床表现，结合FT₄、FT₃和TSH水平确定是否存在甲状腺毒症^[1,15,29,42]，之后进一步明确甲状腺毒症的病因。

GD的诊断：①甲亢诊断确立；②甲状腺弥漫性肿大，少数病例可以无甲状腺肿大；③眼睑退缩和其他提示GO的眼征；④皮肤黏液性病变如胫前黏液性水肿或指端粗厚；⑤第三代方法检测的TRAb阳性。以上标准中，①②项为诊断必备条件，③④⑤项具备其一，就可诊断为GD。TRAb是诊断GD首选的血清学检测指标。

在无特异性临床表现、TRAb阴性或TRAb低滴度阳性(<3.50 U/L)的甲亢患者中，甲状腺ECT显像有助于鉴别是否存在自主功能性甲状腺结节。妊娠期及哺乳期不能进行核素检查，超声血流检测显示甲状腺上、下动脉均扩张，收缩期PSV加快可协助GD的诊断^[1]。

推荐3－6：甲亢患者如果存在GD特征性临床表现，能够诊断GD；依据患者临床表现不能确定病因时，首选第三代TRAb检测；TRAb阴性或低滴度阳性时，可行甲状腺ECT显像或超声检测甲状腺内动脉PSV，辅助诊断GD。(强推荐，中等质量证据)

甲状腺危象也称为甲亢危象，表现为甲亢症状的急骤加重和恶化，以多系统受累为特征，可危及生命，多器官功能衰竭是其常见死因，需要早期识别和紧急治疗^{[60,61,62,63]}。常见诱因有感染、手术、创伤、精神刺激等^[60,64,65]。

1993年提出的Burch－Wartofsky评分量表(BWPS)目前被广泛应用于甲状腺危象的诊断(表3)^{[60,61,64,66]}，评分系统包括体温、心血管系统、中枢神经系统、消化系统症状，以及是否存在已确定的诱发因素^[66]。BWPS评分≥45分提示甲状腺危象，需要积极治疗；25~44分为甲状腺危象前期，因此评分的敏感度高而特异度偏低，故应基于临床判断是否采用积极治疗^[61]；<25分不提示甲状腺危象。

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表3

Burch－Wartofsky评分量表(BWPS)

表3

Burch－Wartofsky评分量表(BWPS)

标准			分数
体温调节障碍
	体温(℃)
		37.2~37.7	5
		37.8~38.3	10
		38.4~38.8	15
		38.9~39.3	20
		39.4~39.9	25
		≥40	30
心血管系统
	心动过速(次/min)
		100~109	5
		110~119	10
		120~129	15
		130~139	20
		≥140	25
	心房颤动
		无	0
		有	10
	充血性心力衰竭
		无	0
		轻度	5
		中度	10
		重度	20
消化系统紊乱症状
	无		0
	中度(腹泻/腹痛/恶心/呕吐)		10
	重度(黄疸)		20
中枢神经系统紊乱症状
	无		0
	轻度(烦躁不安)		10
	中度(谵妄/精神错乱/昏睡)		20
	重度(癫痫/昏迷)		30
诱因状态
	无		0
	有		10
总分
			≥45	甲状腺危象
			25~44	甲状腺危象前期
			<25	无甲状腺危象

注：评分基于存在甲状腺毒症

推荐4－1：应在有全身失代偿症状的严重甲状腺毒症患者中考虑甲状腺危象，BWPS评分≥45考虑存在甲状腺危象，需要积极治疗。对于BWPS评分在25~44之间的患者，应基于临床判断是否采用积极治疗。(强推荐，中等质量证据)

甲状腺危象病死率高，应早期识别，积极综合治疗。治疗目标是降低甲状腺激素分泌和合成、减少甲状腺激素的外周效应、改善全身失代偿症状、去除诱因及治疗并发疾病^[66]。治疗甲状腺危象的药物剂量和用法见表4。应尽快使用ATDs，首选丙硫氧嘧啶(PTU)，PTU或甲巯咪唑(MMI)的推荐剂量为600 mg/d或60 mg/d^[67,68]，剂量可根据个体情况调整，PTU最大剂量为1 600 mg/d，MMI最大剂量为120 mg/d。使用ATDs时，应密切监测潜在不良反应，如粒细胞缺乏、肝功能损害、皮疹等。在使用ATDs 1 h后给予无机碘化物，建议卢戈碘液(Lugol′s碘液)4~8滴，每6~8 h口服1次，症状控制后逐渐减量至停药，但已知对无机碘化物过敏的患者禁用^[69]。建议给予糖皮质激素治疗，如氢化可的松50~100 mg，每6~8 h静脉滴注1次，或地塞米松2 mg，每6~8 h静脉滴注1次，在甲状腺危象缓解后，应逐渐减少并停用^[70]。在应用糖皮质激素期间，应密切监测和预防潜在的不良反应，如高血糖、消化性溃疡和感染等。甲状腺危象患者出现心动过速时，建议应用β－受体阻滞剂控制心率，如普萘洛尔60~80 mg，每4~6 h口服1次。静脉注射艾司洛尔能够获得更快的效果，以0.25~0.5 mg/kg作为负荷剂量，随后以0.05~0.1 mg·kg^－1·min^－1的速度持续输注。但有心力衰竭时，使用β－受体阻滞剂需要密切监测血流动力学，可以使用选择性β1－受体阻滞剂，如美托洛尔或阿替洛尔，重度心力衰竭者禁用^[71]。对症治疗如降温、镇静、纠正水电解质紊乱等均十分重要。此外，发热需警惕感染，并及时抗感染治疗。在上述常规治疗效果不满意时，应考虑血浆置换治疗。对于有多器官衰竭的患者，建议联合使用TPE和连续性血液透析滤过^[72,73]。

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表4

甲状腺危象药物和剂量

表4

甲状腺危象药物和剂量

药物	剂量	评价
丙硫氧嘧啶	200~400 mg/6~8 h口服	抑制新激素合成
		阻断外周T4向T3转换
甲巯咪唑	20~30 mg/6 h口服	抑制新激素合成
普萘洛尔	60~80 mg/4~6 h口服	建议对充血性心力衰竭患者进行有创血流动力学监测
		大剂量阻断外周T4向T3转化
		替代药物：艾司洛尔静脉输注
碘[卢戈碘液(Lugol碘液)]	4~8滴(20滴/mL，8 mg碘/滴)/6~8 h口服	ATDs应用1 h后开始服用
		抑制新激素合成
		抑制甲状腺激素释放
氢化可的松	50~100 mg/6~8 h静脉滴注	可能阻断外周T4向T3转换
		预防相对肾上腺功能不全
		替代药物：地塞米松
地塞米松	2 mg/6~8 h静脉滴注	阻断外周T4向T3转换
		预防相对肾上腺功能不全

甲状腺危象的预防包括识别和积极避免常见诱发因素，避免突然中断ATDs治疗，并尽量保证患者在择期手术、分娩等可能处于应激状态时的甲状腺功能正常。

推荐4－2：甲状腺危象患者应给予积极综合治疗，包括ATDs、β－受体阻滞剂、无机碘化物、糖皮质激素、营养支持、针对诱因治疗以及呼吸心脏监测等。(强推荐，低质量证据)

有症状的甲亢患者，尤其老年患者、静息心率超过90次/min或合并心血管疾病的甲亢患者，均可使用β－受体阻滞剂。首选非选择性β－受体阻滞剂普萘洛尔，10~40 mg/次，每6~8 h口服1次。多数情况下，小至中剂量的β－受体阻滞剂足以缓解甲亢症状，偶有需要很大剂量控制心率至正常上限^[74]。大剂量普萘洛尔(≥160 mg/d)还可抑制外周组织中T₄向T₃的转化。非选择性β－受体阻滞剂(如普萘洛尔)因对β1－受体选择特异性不强，通常禁用于支气管痉挛性哮喘患者。

选择性β1－受体阻滞剂(美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、艾司洛尔等)具有更好的心脏保护和心房颤动预防效果，对支气管痉挛性哮喘患者、有轻度气道阻塞疾病或存在雷诺现象的患者，可小心应用选择性β1－受体阻滞剂，注意密切观察肺部情况。超短效选择性β1－受体阻滞剂艾司洛尔因其半衰期短，容易逆转，可在重症监护环境下静脉输注谨慎用于严重甲亢或甲亢危象患者。

对不能耐受或存在β－受体阻滞剂禁忌证的患者，可应用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，如维拉帕米和地尔硫^{[75,76,77,78]}控制心率，或应用伊伐布雷定口服。

推荐5－1：所有有症状的甲亢患者，尤其老年患者、静息心率超过90次/min或合并心血管疾病的甲亢患者，均可使用β－受体阻滞剂。(强推荐，中等质量证据)

ATDs自20世纪40年代引入临床应用，一直是治疗甲亢的主要方法之一。ATDs治疗甲亢是控制甲状腺功能而不是针对病因治疗，但ATDs可能具有有益的免疫抑制作用，或通过改善甲状腺功能亢进状态，从而使失调的免疫功能恢复正常。经一定时间ATDs系统治疗，停药后有相当一部分甲亢患者可痊愈，缓解率为30%~70%，平均50%。ATDs优点为疗效肯定，不破坏甲状腺组织，故不会造成永久性甲减。但所需疗程较长、停药后复发率较高且可能出现白细胞减少、肝功能损害和过敏等药物不良反应为其缺点。少数患者可引发严重药物不良反应。

ATDs包括咪唑类和硫脲类，代表药物分别为MMI和PTU。作用机制均是通过抑制TPO而抑制甲状腺激素的合成。两类药物的体内代谢方式相似，口服后从胃肠道吸收，在甲状腺浓聚。MMI半衰期长，为4~6 h，故可每天1次服药。PTU半衰期短，仅为1~2 h，需6~8 h服药1次。卡比马唑是MMI的前体，在肝脏转化为MMI发挥作用，其药理作用和不良反应与MMI相似^[79]。目前临床上还有应用MMI乳膏外用治疗甲亢，尚需更多的临床证据。

ATDs可用于初发的GD甲亢患者、甲亢手术前、¹³¹I治疗前和治疗后阶段。甲亢病情较轻、甲状腺肿大不明显、TRAb阴性或滴度轻度升高的GD患者优先选择ATDs，缓解可能性较高。老年或因其他疾病身体状况较差不能耐受手术，或预期生存时间较短者；手术后复发或既往有颈部手术史又不宜行¹³¹I治疗者；需要在短期内迅速控制甲状腺功能者优先采用ATDs治疗^[1]。MMI较PTU效能强10倍，临床虽等效剂量使用，但因MMI半衰期较长，故临床实际效果要强于PTU。妊娠早期MMI可能有致胎儿皮肤缺失等畸形风险，故妊娠早期首选PTU，后者可能导致的畸形相对较轻。甲状腺危象抢救时需要迅速降低血中有活性的甲状腺激素，PTU有抑制T₄向T₃转化的作用，故甲亢抢救时推荐使用PTU。

推荐5－2：MMI和PTU均为GD的主要治疗药物。采用ATDs治疗时一般首选MMI，以下情况可考虑优先使用PTU：妊娠早期；治疗甲状腺危象时；对MMI反应差又不愿意接受¹³¹I和手术治疗者。(强推荐，中等质量证据)

ATDs遵循的基本原则为初始大剂量，之后减量和维持，如何减量及随访一直缺乏明确的标准，这一原则在使用过程中很难统一和标准化。ATDs初治期一般初始剂量MMI为10~30 mg/d，可单次或分次服用。PTU起始剂量100~300 mg/d，分次服用。部分患者症状较轻，甲状腺激素增高幅度不很大，可酌情减少ATDs的剂量。部分患者症状重、甲状腺激素升高幅度大，则需要较大剂量的ATDs。美国ATA指南建议FT₄在正常上限的1~1.5倍时MMI初始剂量为5~10 mg，1.5~2倍时MMI初始剂量为10~20 mg，2~3倍时MMI初始剂量为30~40 mg，可供参考^[1]。

通常在初始治疗1个月检测甲状腺功能，如果FT₃、FT₄下降至接近或达到正常范围进入减量期，MMI可减少5~10 mg/d，或PTU可减少50~100 mg/d；如果FT₃、FT₄下降不明显再延长原剂量服药；如果FT₃、FT₄不降反升高，则需适当增加ATDs剂量，1个月后复查，再调整剂量。当TSH、FT₃、FT₄正常，MMI减量至5 mg/d，或PTU至50~100 mg/d时随访时间可适当延长，甲状腺功能维持正常ATDs再减量^[80]，并以维持TSH正常的最小剂量维持治疗。在随访过程中出现TSH降低或FT₃、FT₄升高，可延长治疗或增加ATDs剂量，或重新开始治疗。

推荐5－3：根据甲亢严重程度确定ATDs起始剂量，当FT₃、FT₄接近或达到正常范围时进入ATDs减量期，当TSH、FT₃、FT₄正常时进入ATDs维持量期。ATDs剂量调整要个体化。(强推荐，低质量证据)

GD甲亢患者在经过系统的ATDs治疗，停药后血清TSH、FT₃、FT₄维持在正常水平1年以上，称为GD缓解(remission)；而在病情缓解后，甲亢又有反复，成为复发(relapse)^[1,17]。ATDs最大的缺点是停药后复发率高，短期治疗甲状腺功能正常后停药几乎全部复发，18~24个月的长疗程ATDs治疗，甲亢缓解率在50%左右。临床上尚没有很好的停药时预测缓解的指标，TRAb在理论上是预测预后的良好指标，预测价值在80%左右。建议停药前测TRAb，如阴性预示缓解可能大。高滴度TRAb者建议适当延长疗程^[81,82]。

我国研究显示MMI系统治疗12个月以上的GD患者，MMI药量减为2.5 mg/d维持TSH正常，治疗5个月后再减量为2.5 mg隔天给药，继续治疗5个月后停药(中位治疗时间20个月)，随访48个月，提示小剂量长疗程MMI治疗，GD缓解率可达70%~80%^[81]。上述推荐的停药方式也能达到与TRAb相似的预测结果。

20世纪80年代曾有学者认为在使用ATDs治疗甲亢时加用甲状腺激素制剂可降低治疗后的复发率。但后来临床研究证明加用甲状腺激素制剂并不会提高ATDs治疗甲亢的缓解率^[83]，但是对于有些病例，加用左甲状腺素(LT₄)有助于稳定甲状腺功能正常。

推荐5－4：ATDs治疗疗程一般为18~24个月，持续低剂量MMI治疗能够提高甲亢缓解率。高滴度TRAb者建议适当延长疗程。疗程足够、TRAb阴性、小剂量ATDs维持TSH正常，常为停药的指征，预示缓解可能大。(强推荐，低质量证据)

推荐5－5：不建议在ATDs治疗过程中常规加用甲状腺激素制剂(干甲状腺片或LT₄)，但某些病例两药可以联用以保持甲状腺功能正常。(弱推荐，低质量证据)

ATDs的不良反应按照严重程度可分为轻微和严重，按照发生频率可分为常见、罕见和非常罕见(表5)。

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表5

ATDs的不良反应

表5

ATDs的不良反应

	不良反应	估计频率	说明
轻微	皮肤反应	4%~6%	荨麻疹或斑状皮疹
	一过性粒细胞减少	1%~5%
	轻度肝损伤	常见
	关节痛	1%~5%	可能是更严重的关节炎的先兆
	胃肠道反应	1%~5%	包括胃部不适和恶心
	味觉或嗅觉异常	罕见	仅见于MMI
	涎腺炎	非常罕见	MMI
严重	ANCA相关血管炎	少见	服用PTU者更多见
	多发性关节炎	1%~2%	抗甲状腺关节炎综合征
	胰腺炎	<1%	仅见于MMI
	低凝血酶原血症	罕见	服用PTU者更多见，1982年后有报道[85]
	低血糖症	罕见	胰岛素自身免疫综合征；仅见于MMI
	粒细胞缺乏症	0.1%~0.5%	PTU可能更常见
	其他血液系统的不良反应	非常罕见	包括血小板减少和再生障碍性贫血
	严重肝损害
	免疫过敏性肝炎	0.1%以下	几乎仅在服用PTU的患者中出现
	胆汁淤积性肝炎	罕见	服用PTU或MMI者均可出现

轻度的皮肤不良反应包括自限性皮疹和荨麻疹。与低剂量的MMI(15 mg/d)相比，PTU或高剂量的MMI(30 mg/d)的皮肤不良反应更常见^[85]。如为轻微、散在的皮疹可考虑联用抗组胺药物治疗；如治疗效果不佳，在密切监测下换用另一种ATDs，同时联用抗组胺药物；如皮疹进一步加重或发生剥脱性皮炎等严重的皮肤过敏反应，应停用ATDs，改为¹³¹I或手术治疗。

一过性粒细胞减少的发生率为1%~5%，多发生在用药后的2~3个月内，也可见于服药过程中的任何时期。中性粒细胞减少在新诊断和未治疗的GD甲亢中的发生率约为10%，随着ATDs治疗中粒细胞细胞计数可能恢复正常^[86]。为区分是甲亢还是ATDs所致的粒细胞减少，在ATDs治疗前应常规检测白细胞和粒细胞计数。ATDs导致的一过性粒细胞减少，可加用升白细胞药物治疗。

轻度的肝损伤常见。3.8%应用ATDs的GD患者转氨酶可明显升高至正常上限的3倍以上^[87]。而未治疗甲亢和GD患者中至少一项肝功能异常的比例为55%，50%~80%异常升高的肝脏相关指标随ATDs治疗甲状腺功能恢复后可降至正常^[88]。为区别甲状腺毒症还是ATDs导致的肝损伤，建议应用ATDs前常规检测肝功能，包括肝脏酶学指标、胆红素和蛋白水平。此外，ATDs导致的肝损伤需与病毒性肝炎、自身免疫性肝病、脂肪肝等鉴别，肝损伤与ATDs应用的时相关系是重要的诊断依据。甲状腺毒症导致的明显肝损伤和ATDs导致的肝损伤，可加用保肝药物治疗。

出现ATDs导致的轻微不良反应时，换用另一种ATDs治疗是安全的。有研究报道，34%换为PTU的患者及30%换为MMI的患者仍然出现了ATDs的不良反应，该不良反应常常与第一种ATDs导致的不良反应类型相同，而其余患者则可耐受第二种ATDs^[85]。

ATDs导致的血液系统严重不良反应中，89%表现为粒细胞缺乏症，11%表现为全血细胞减少症或再生障碍性贫血。ATDs致粒细胞缺乏症的发生率低于0.5%，但发生粒细胞缺乏症的患者中，死亡率为4.0%~6.3%^[89]。

文献报道PTU和MMI导致的粒细胞缺乏症的发生率分别为0.3%和0.1%^[90]。发生粒细胞缺乏症的患者中85%发生在ATDs初始治疗的90 d内^[90]，中位时间为69 d(11~233 d)，发生全血细胞减少的中位时间为41 d(32~97 d)^[91]。7.0%的患者在开始ATDs治疗4个月后发生了粒细胞缺乏症^[92]，其中部分患者为再次应用ATDs时出现。接受ATDs治疗超过18个月的患者仍有发生粒细胞缺乏症的风险^[93]。

ATDs导致粒细胞缺乏症与基因易感性、年龄、药物种类和剂量有关。中国汉族6号染色体上的HLA－B*27：05、HLA－B*38：02和HLA－DRB1*08：03可能是易感基因^[94,95,96]。发生粒细胞缺乏症患者的平均年龄较未发生者稍大^[92]。MMI导致的粒细胞缺乏症为剂量依赖性^[97]，其剂量在10 mg以下时罕见^[98]。与低剂量的MMI相比，任何剂量的PTU似乎都可以引起粒细胞缺乏^[97,99,100]。

发生粒细胞缺乏的患者80%以上可出现发热、咽痛的症状，且粒细胞计数越低可能粒细胞恢复至正常的时间越长^[89]。17.2%~78%无症状的患者可通过监测血常规及时发现粒细胞缺乏^[89,101]。

鉴于ATDs之间存在交叉反应，应用一种ATDs导致的粒细胞缺乏症，禁用其他种类的ATDs^[102]。治疗包括停用ATDs、给予支持治疗，应用广谱抗生素和重组人粒细胞集落刺激因子(rhG－CSF)或重组人粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子(rhGM－CSF)。非随机研究表明，rhG－CSF具有缩短白细胞恢复正常的时间、缩短抗生素治疗时间及住院时长的效果^[98]。糖皮质激素治疗存在争议^[103]。

严重肝损伤是ATDs治疗的另一严重不良反应，其发生率在0.1%以下^[104]。MMI的严重肝损伤常表现为胆汁淤积，但也可表现为肝细胞损伤^[105]。而PTU导致的严重肝损伤常是肝细胞损伤，该药可能导致暴发性肝坏死，甚至需要肝移植，因此美国食品和药物管理局(FDA)在2009年发布了关于PTU使用的安全警报，在FDA公布的34例PTU相关的暴发性肝坏死中，11例是儿童，发生率为1/(2 000~14 000)^[106]。中国台湾学者报道，71 379例新使用ATDs的患者，中位随访时间196 d，非传染性肝炎的诊断率MMI高于PTU(分别为0.25%对0.08%)，两种ATDs导致胆汁淤积的比例无差异(MMI 0.019%对PTU 0.016%)，发生急性肝衰竭者，PTU(0.048%)较MMI(0.026%)常见^[107]。另一项来自中国的报道，8 864例拟行¹³¹I治疗的甲亢患者，其中90例为ATDs导致的严重肝损伤^[108]，其发生在起始治疗4周、8周和12周内的比例分别为63.3%、75.6%和81.1%，MMI的剂量为(19.1±7.4) mg/d，PTU为(212.8±105.0) mg/d，两种ATDs导致严重肝损伤的类别无差异^[108]。

药物代谢和转运相关酶的基因多态性可能参与了MMI导致药物性肝损伤的发生机制^[109]。MMI导致的严重肝损伤为年龄依赖性^[110]和剂量依赖性^[107]。PTU与剂量无关。

一旦确诊或怀疑ATDs导致的严重肝损伤，应立即停用ATDs；密切监测肝功能和凝血功能变化；对症支持，保肝、退黄治疗；必要时可考虑人工肝疗法和肝移植^[111]。甲亢常需选择¹³¹I治疗。因为不同种类的ATDs导致肝损伤的疾病谱不完全相同，如出现了一种ATDs引起的轻到中度肝损伤，可以在严密监测的情况下谨慎尝试换用其他类型的ATDs治疗^[104]，对于MMI引起的轻度肝损伤，亦可减少药物剂量，严密监测肝功能。

ATDs可引起抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)^[112]以及药物性狼疮^[113]。文献报道，ATDs所致ANCA阳性的发生率为4%~46%，AAV的发生率为3%^[114]。75%~90%的病例与PTU相关，MMI也有个案报道。应用PTU的患者中ANCA阳性率为15%~60%^[115,116]，其中约30%发生了AAV^[117]。

亚洲人群对该不良反应可能更易感^[104]。年轻和ATDs的治疗时间长是导致ANCA出现的主要原因^{[114,118,119]}。PTU所致AAV的中位时间为36个月(1~193个月)^[120]。尚无明确的PTU致病的剂量阈值。

PTU－AAV的症状与原发性血管炎类似，但总体较轻。轻者仅有非特异表现，如发热、关节痛、肌肉痛等、痛性坏死性紫癜性皮损(通常累及双耳和鼻部)及眼部征象(如葡萄膜炎和巩膜炎)；严重者可出现咯血、呼吸衰竭、血尿、蛋白尿及肾衰竭，以及中枢神经系统受累。依据药物应用和血管炎出现的时相关系，排除肿瘤、感染等其他疾病后，可考虑ATDs导致的AAV的诊断。ANCA是重要的诊断指标，ANCA可识别多种靶抗原(如MPO和PR3)，是区别于原发性血管炎的重要鉴别点^[119]。

治疗上，需停用导致血管炎的ATDs。是否换用其他ATDs继续治疗甲亢也需慎重，有PTU换用MMI后导致血管炎再次加重的个案报道^[102]。仅有非特异症状者，仅需停用ATDs；有脏器受累者，需要应用糖皮质激素和(或)免疫抑制剂治疗，但不需要长期维持治疗^[121]。ANCA滴度与疾病严重程度不平行；多数患者ANCA可在疾病完全缓解后仍保持阳性^[122]。ATDs导致ANCA阳性但无血管炎临床表现的患者，在停药后大多数人的ANCA会逐渐消失^[123]。

对服用ATDs的患者应进行甲状腺功能和药物不良反应的监测。在开始ATDs治疗之前，所有甲亢患者均应进行白细胞总数、中性粒细胞计数和肝功能的检测。目前没有证据表明中性粒细胞减少症或肝脏疾病会增加ATDs导致的不良反应的风险，但应用ATDs前白细胞总数<3.0×10⁹/L、中性粒细胞绝对计数<1.5×10⁹/L或肝脏转氨酶水平超过参考值上限3倍时慎用、超过5倍时尽量避免应用ATDs。应积极查找原因，并在升高血白细胞、粒细胞数量和保肝治疗肝酶水平下降后，再应用ATDs。

服用ATDs后，定期监测血白细胞、中性粒细胞计数和肝功能是否能早期识别药物不良反应尚无共识^[101]。部分患者在发生粒细胞缺乏症之前确实表现出血白细胞总分数逐渐下降。绝大多数患者发生粒细胞缺乏症在ATDs治疗的前3个月。监测中如血白细胞<3.0×10⁹/L或中性粒细胞绝对计数<1.5×10⁹/L，应立刻终止用药。建议口头和书面告知患者应用ATDs治疗期间一旦出现发热、咽痛、口腔溃疡等症状，需停用ATDs，立即检测血常规。

常规监测肝功能是否能减少ATDs严重的肝损伤亦并不明确^[104]。建议对服用ATDs的患者常规监测肝功能，尤其是在治疗的前6个月内。绝大多数肝损伤病例在治疗的前120 d发生。如果转氨酶水平达到正常上限的5倍以上，或者其在ATDs治疗后进一步显著升高，应停用ATDs。停药后，应监测肝功能直至好转。如果无明显好转，建议转入专科查找病因并相应治疗。血清ALP升高而其他肝功能指标正常并不一定代表肝毒性恶化，因为ALP的来源可能是骨骼，而不是肝脏。

由于大多数ANCA阳性患者均无血管炎的临床症状，且已报道的AAV的病例大多与PTU相关，因此长时间服用PTU的患者应对AAV的相关症状进行评估，有条件者可进行ANCA监测。

推荐5－6：轻微的皮肤不良反应可以在不停用ATDs的情况下同时进行抗组胺治疗。出现严重的过敏反应时，不推荐换用另一种ATDs，而应采用¹³¹I或手术治疗等其他方案。(强推荐，低质量证据)

推荐5－7：所有服用ATDs的患者出现发热、咽痛、口腔溃疡或其他感染的早期征象时，应停用ATDs并检测血白细胞计数和分类。(强推荐，低质量证据)

推荐5－8：ATDs服用前后均应进行血白细胞计数和分类的监测，尤其治疗的前3个月之内。(弱推荐，低质量证据)

推荐5－9：服用ATDs的患者出现瘙痒性皮疹、黄疸、大便颜色变浅或深色尿、关节痛、腹痛或腹胀、厌食、恶心或乏力，应立即检测肝功能。(强推荐，低质量证据)

推荐5－10：服用ATDs的患者应在治疗前后监测肝功能，尤其治疗的前6个月。(弱推荐，低质量证据)

碘是合成甲状腺激素的原料，甲状腺滤泡细胞通过钠/碘转运体主动摄取¹³¹I。¹³¹I释放出的β射线使甲状腺滤泡细胞变性和坏死，甲状腺体积缩小，甲状腺激素合成分泌减少，由此达到非甲亢的状态，甲状腺功能恢复正常和发生甲减均视为达到了治疗甲亢的目的^[1,124]。

¹³¹I是成人GD主要治疗方法之一。尤其适用于下述情况^[15,124]：ATDs疗效差或多次复发；ATDs过敏或出现其他治疗不良反应；有手术禁忌证或手术风险高；有颈部手术或外照射史；病程较长；老年患者(特别是伴发心血管疾病者)；合并肝功能损伤；合并白细胞或血小板减少；合并骨骼肌周期性瘫痪；合并心房颤动；计划半年后妊娠的患者。

¹³¹I治疗GD的禁忌证：妊娠期和哺乳期患者；确诊或可疑有甲状腺癌患者。

推荐6－1：¹³¹I是成人GD的主要治疗方法之一，治疗的目的是消除甲亢状态，可以甲状腺功能恢复正常或发生甲减。(强推荐，中等质量证据)

推荐6－2：妊娠期和哺乳期患者禁用¹³¹I治疗。(强推荐，低质量证据)

¹³¹I治疗前1~2周内应禁食富碘食物和药物。因¹³¹I治疗后可出现短暂的甲亢症状加重，应采用综合治疗措施提高治疗的安全性。如无用药禁忌，所有GD患者在¹³¹I治疗前宜使用β－受体阻滞剂，尤其是老年患者，或静息心率超过90次/min者，或合并有心血管等全身性疾病者。

老年、合并有严重并发症或血清FT₄明显增高(FT₄>正常上限值3倍以上)的患者，可考虑在¹³¹I治疗前应用ATDs预治疗，治疗药物首选MMI，¹³¹I治疗前2~3 d停用^[1]。对于临床症状不显著的中青年GD患者，即使FT₄水平较高，也可直接行¹³¹I治疗，无须ATDs干预。

对伴有严重基础疾病和(或)并发症的患者，¹³¹I治疗前应与相关学科合作，给予规范的治疗，使其病情相对稳定后行¹³¹I治疗。不宜用ATDs治疗或手术治疗的重症甲亢患者拟行¹³¹I治疗前，可给予复方碘溶液辅助控制甲状腺功能，然后在停用适当时间复方碘制剂后再行¹³¹I治疗，对后者的疗效并无明显影响^[125]。

推荐6－3：¹³¹I治疗前1~2周内应避免进食富碘食物和药物。(弱推荐，低质量证据)

确定¹³¹I剂量的方法有2种：计算剂量法和固定剂量法。计算剂量法是根据甲状腺质量和RAIU进行计算。通常每克甲状腺组织的剂量范围为2.59~5.55 MBq(70~150 μCi)。固定剂量法是根据甲状腺的体积，一次给予固定的剂量。

目前常用的甲状腺体积测定方法有甲状腺核素显像和超声测量。甲状腺触诊可辅助判断甲状腺体积，弥补甲状腺核素显像评估甲状腺质量的不足，在了解甲状腺质地、调整¹³¹I治疗剂量时有重要参考价值。经以上方法得出的初步剂量，尚需参考下列因素进行调整以确定¹³¹I治疗剂量，如甲状腺质地；患者年龄、病程、是否长期接受ATDs治疗；¹³¹I的有效半衰期；首次¹³¹I治疗疗效；是否伴有心脏、肝脏等合并症等。

GD患者¹³¹I治疗后短期内可出现乏力、心悸、纳差、皮肤瘙痒、甲状腺肿胀、颈部疼痛等症状，建议观察并对症处理。少数患者¹³¹I治疗后出现暂时性白细胞降低或肝损伤，给予升白细胞或保肝药物对症治疗后可恢复正常。静息心率超过90次/min或并存心血管疾病的GD患者可用β－受体阻滞剂^[126]。重症GD患者，应在¹³¹I治疗3~7 d后继续应用ATDs，首选MMI，当FT₄趋向正常时逐渐减量、停药^[1]。

建议¹³¹I治疗1~3个月后复查，如病情较重时，应根据需要密切随诊。之后每隔1~2个月监测甲状腺功能，并持续至半年，或直至患者发生甲减行甲状腺激素替代治疗后达到稳定状态。存在GO者，可适当增加随访频率，避免早发甲减致GO加重。如确定已完全缓解，随访间隔时间可延长，建议至少每年随诊1次。

多种因素会影响¹³¹I治疗效果，治疗后1年内发生的甲减与¹³¹I治疗剂量相关，剂量越大，一次性缓解率越高，早期甲减发生率也随之增高。由于辐射所致的延迟效应、淋巴细胞浸润，尤其是同时合并TPOAb阳性的GD患者，即使¹³¹I治疗后甲状腺功能恢复正常，甲减发生率每年为2%~3%^[127]。

¹³¹I治疗3个月后如症状和体征无明显缓解或治疗无效，或¹³¹I治疗6个月后症状和体征未完全缓解的GD患者，可再次行¹³¹I治疗。¹³¹I再次治疗时，对前次治疗无效以及伴有并发症的患者，可适当增加¹³¹I剂量^[128]。对于多次¹³¹I治疗无效或复发的GD患者，建议手术治疗。

推荐6－4：重症GD患者¹³¹I治疗3~7 d后可服用ATDs，以预防或缓解临床症状加重。(强推荐，低质量证据)

推荐6－5：¹³¹I治疗后1~3个月复查，如病情较重时，应根据需要密切随诊。(强推荐，低质量证据)

推荐6－6：¹³¹I治疗3个月后无明显缓解或治疗无效，或6个月后未完全缓解的GD患者，可再次行¹³¹I治疗。(弱推荐，低质量证据)

推荐6－7：GD的自然转归或¹³¹I治疗后转归均可致甲减的发生。(强推荐，中等质量证据)

卵巢和睾丸低或不摄取¹³¹I，¹³¹I在GD患者体内排泄快，患者的生殖能力不会受到影响^[129,130]。接受¹³¹I治疗的儿童和青少年GD患者的后代中，先天性畸形的比例并未增加。考虑到甲状腺功能异常可能对妊娠的影响，接受¹³¹I治疗的GD患者，应在至少6个月后、待甲状腺激素水平调整正常再考虑妊娠^[131]。

有关¹³¹I治疗甲亢是否引发患者肿瘤发生率及其肿瘤特异性死亡率增高的问题，一直备受关注。一项甲亢治疗随访协作研究的系列报告，时间跨度70余年，包括26家医疗中心(美国25家，英国1家)，覆盖了1946—1964年进行治疗的甲亢患者35 000余人。结果显示，甲亢患者接受¹³¹I治疗后，白血病发生率、甲状腺肿瘤发生率及癌症总体死亡率均未见增高^[132]。另一项研究对479 452例患者进行了分析，显示进行或未进行¹³¹I治疗的甲亢患者相比较，肿瘤总体发病率和死亡率无显著性差异^[133]。这些均表明甲亢¹³¹I治疗是一种安全的治疗方法。

虽然接受¹³¹I治疗的患者可对周围近距离人群构成少量γ辐射，其排泄物也可能对周围环境造成微量辐射污染，但患者向体外释放的辐射量有限，在遵循辐射安全注意事项条件下，不会对周围人群和环境造成辐射危害^{[134,135,136]}。

推荐6－8：行¹³¹I治疗的GD患者应遵循辐射安全注意事项。¹³¹I治疗后的女性患者，应采取避孕措施至少6个月，待甲状腺激素水平正常后再考虑妊娠。(强推荐，低质量证据)

手术是GD 3种主要治疗方法之一，并非首选治疗方式^[1,104,131]。GD甲亢手术的适应证：伴有压迫症状、胸骨后甲状腺肿、中度以上的原发性甲亢；经内科规范治疗效果不佳者；对ATDs产生严重不良反应者；不愿或不宜行¹³¹I治疗或¹³¹I治疗效果不佳者；合并甲状腺恶性肿瘤或原发性甲状旁腺功能亢进症者；伴中重度GO，内科治疗效果不佳者；患者有主观愿望要求手术以缩短疗程而迅速改善甲亢症状者。

GD的手术禁忌证：全身情况差，如伴有严重心、肝、肾等器质性病变，或合并有恶性疾病终末期等消耗性疾病，不能耐受手术者；妊娠早、晚期。

推荐7－1：GD甲亢患者手术治疗须严格把握适应证和禁忌证。(强推荐，低质量证据)

GD虽然是良性疾病，但手术创伤及风险较大，术后出血、喉部神经损伤、甲状旁腺功能减退等并发症发生率相对其他疾病较高。术前应进行充分的医患沟通，使患者理解手术治疗的目的、意义和结局^[14,137,138]。

完善的术前准备是保证手术顺利进行和预防术后并发症的重要措施^[43]。术前应使用ATDs控制甲状腺功能正常，可一定程度上预防甲状腺危象的发生^[1,131,139]。服用β－受体阻滞剂控制心率至90次/min以下，术后逐渐停用。

对于GD患者，术前服用碘剂，如碘化钾溶液、饱和碘化钾溶液或无机碘，以减少甲状腺血供及术中出血^[140]。复方碘化钾溶液(Lugol液，含8 mg碘/滴)，每天3次口服；从3滴(0.05 mL/滴)开始，以后逐天每次增加1滴，至每次16滴为止，然后维持此剂量，准备2周。结合ATA指南及国内现况^[1,141]，也可采用如下方式：Lugol液每次5~10滴(或饱和碘化钾溶液每次1~2滴)，每天3次口服，连服10 d。随着ATDs的临床应用，许多国家已经对碘剂不作常规推荐^[142,143]。

对于没有条件服用碘剂的患者，可用ATDs与LT₄合用的方法进行术前准备^[144,145]；或者应用普萘洛尔将术前心率控制在90次/min以下，术中应用氢化可的松200 mg^[146]。

某些甲亢患者对ATDs不能耐受或需在较短时间内接受手术而术前甲状腺功能未能控制正常，可联合使用碘剂、β－受体阻滞剂、地塞米松进行7 d快速准备^[104,147]。具体用法是：Lugol液口服7 d，每天3次，每次0.75 mL(即15滴)；第4天起加用地塞米松10~20 mg静脉滴注，每天1次，连用3 d后手术^[148]，术前1 d开始口服普萘洛尔将心率控制在90次/min以下。

近来研究表明，术前单独口服钙剂、维生素D₃或两者联合使用，均可减低手术以后因甲状旁腺功能损伤或骨转换增加引起的低钙血症的风险^{[149,150,151,152,153,154]}。

推荐7－2：GD患者应在术前服用ATDs(ATDs过敏或不能耐受者除外)，使甲状腺功能正常后再行手术治疗。(强推荐，低质量证据)

推荐7－3：完善的术前准备如控制心率、补钙和维生素D₃等是保证手术顺利进行和预防术后并发症的重要措施。(强推荐，低质量证据)

推荐7－4：GD患者ATDs不耐受或需短时间内接受手术时，可联合碘剂、β－受体阻滞剂、地塞米松进行术前准备。(弱推荐，低质量证据)

GD患者甲状腺切除范围仍存在争议。常用的手术方式有：双侧甲状腺次全切除术、一侧腺叶切除+对侧次全切除术、双侧甲状腺近全切除术、全甲状腺切除术^{[42,155,156,157]}。全切/保留部分腺体组织的手术方式各有优缺点：切除全部甲状腺组织需术后长期行LT₄替代治疗，但可以避免甲亢复发。由于GD手术的风险性高，例如喉返神经暂时性及永久性损伤、甲状旁腺暂时性及永久性功能低下和甲状腺危象的发生风险、操作难度大，此类患者的甲状腺切除术推荐由经验丰富的外科医生实施，能为患者提供更为良好的预后，在降低复发率，减少术后并发症和住院费用，缩短住院时间上均有体现^[158]。GD合并甲状腺恶性肿瘤者，建议行甲状腺全切除术，是否行淋巴结清扫及清扫范围按肿瘤原则处理。

推荐7－5：GD的手术方式首选全甲状腺或近全甲状腺切除术。GD患者的手术治疗应由具有丰富手术经验的外科医师实施。(强推荐，中等质量证据)

甲亢手术是一种高风险手术，术后并发症发生率较一般甲状腺手术高。甲状腺危象是术后的严重并发症，多发生于术后12~36 h，起病急、发展快，病死率高达8%~25%^[139]。甲状腺危象的发生与术前甲状腺功能未能纠正、基础代谢率高、手术应激反应、特殊状态下肾上腺皮质激素效能不足有关，充分的术前准备和轻柔的手术操作是预防的关键^[139,159]。为防止患者昏迷谵妄导致无法口服药物，术前可常规放置鼻胃管作为预防性给药通道。

甲状腺全切除术后暂时性低钙血症发生率6.9%~46.0%，应常规术前术后口服补充钙剂和(或)维生素D₃。术后6 h及12 h的血清钙变化趋势可预测甲状腺切除术后的钙水平^[160]，术后即刻的甲状旁腺激素(PTH)水平降低(<10~15 pg/mL)预示将发生低钙血症^[160]，此时除口服补钙和维生素D₃外，还应静脉补钙，并监测血钾、钙、镁和磷的变化。当患者低钙血症相关症状消失、血钙水平在2.0 mmol/L以上且24 h内没有明显下降时，可逐步减少补充钙及骨化三醇，但应继续监测PTH的变化^[161]。口服补钙方案为每次500~1 000 mg元素钙，每天2~3次起始，如果无低血钙症状发生，可按每2 d减少500 mg元素钙。骨化三醇每天0.5 μg，持续1~2周^[162]。

甲亢患者因其甲状腺及周边血供更加丰富，比其他甲状腺手术更容易发生术中和术后出血^[163,164]。术后出血最常见于术后24 h以内；预防患者出现恶心、呕吐、咳嗽等，避免颈部剧烈活动，可减少出血风险。术后出血会导致压迫气管或者喉头水肿造成呼吸困难甚至窒息，一旦确诊，应立即处理。

甲状腺手术后患者发生声音变化比较常见。若是由气管插管导致的声带水肿引起，通常会在几天内水肿消退后恢复。若声音嘶哑持续存在，或伴有饮水呛咳时，则存在喉返神经(RLN)损伤可能性，须进一步评估声带功能。通常情况下，声带嘶哑在术后6~12个月内会有所改善。RLN损伤早期干预(术后2~8周)可能改善预后；及时诊断声带功能障碍(VFD)有利于及早应用尼莫地平治疗^{[165,166,167]}。喉上神经外支(EBSLN)功能障碍通常表现为声音低沉、沙哑和(或)不能达到高音。术中神经监测应用有助于协助识别和保护EBSLN^[168]。

推荐7－6：充分的术前准备和轻柔的手术操作是预防甲状腺危象的关键。早期诊断和综合治疗对改善预后有重要作用。(强推荐，中等质量证据)

推荐7－7：甲亢患者术前、术后常规口服补充钙剂和维生素D₃，并根据术后患者临床症状和血清钙、PTH结果制定具体治疗方案。(弱推荐，低质量证据)

推荐7－8：甲亢患者术后出血概率高于一般甲状腺手术，术中应精细操作，合理使用能量器械，妥善止血，一旦发生术后出血，应立即积极处理。(强推荐，中等质量证据)

推荐7－9：GD是导致术中喉返神经损伤的高危因素，所有GD患者术前均应进行声音和声带评估；术中应常规识别并保护喉返神经。(强推荐，低质量证据)

推荐7－10：甲状腺切除术后，对于已知或疑似VFD患者，尤其对声音特别关注的患者，应进行喉镜检查，由耳鼻喉科医生进行早期评估和治疗。(强推荐，中等质量证据)

¹³¹I可用于治疗有自主摄取功能并伴有甲亢的良性甲状腺结节，如TA和TMNG。对高龄患者、伴严重的合并症、手术史或颈前瘢痕、或甲状腺肿较轻的TMNG和TA患者，尤其适合¹³¹I治疗。但必须注意的是，TMNG首选手术治疗，而且推荐行甲状腺全切除术，可以避免复发。有手术禁忌证或患者拒绝手术者可选¹³¹I治疗。合并甲状腺癌者应该手术治疗。TA尽管可以选择¹³¹I治疗，但因有极少部分高功能热结节可能是甲状腺滤泡癌，对于前述可疑者以及¹³¹I治疗失败或拒绝¹³¹I治疗者也应该选择手术治疗。

¹³¹I治疗前的低碘饮食要求与成人GD ¹³¹I治疗相同。在¹³¹I治疗前宜使用β－受体阻滞剂，一般不建议ATDs预先治疗。¹³¹I治疗的目的是消除甲亢状态，TMNG的¹³¹I治疗剂量一般高于GD的治疗剂量。另外，TMNG的RAIU可能较低，有必要增加¹³¹I剂量。

¹³¹I治疗后2~3个月，有自主功能的结节可逐渐缩小，甲状腺体积平均减少40%；伴有甲亢者在结节缩小的同时，甲亢症状、体征和相关并发症可逐渐改善，甲状腺功能指标可逐渐恢复正常^[169]。TA患者如未经ATDs预先治疗，¹³¹I治疗后甲状腺功能基本恢复正常，如前期预先进行ATDs治疗可增加甲减发生的风险。对于TMNG的患者早期甲减发生率不高，随时间延长甲减发生率逐渐增加，约有半数患者20年后出现甲减，其中年龄>45岁、RAIU>50%、TPOAb阳性和经MMI预先治疗过的患者风险更高^[170,171]。因此，建议¹³¹I治疗后每年至少检测1次甲状腺功能，如监测中发现甲减，要及时给予LT₄替代治疗。

如TMNG或TA患者¹³¹I治疗后3个月疗效不明显，应该选手术治疗，如患者拒绝手术，可考虑再次行¹³¹I治疗。¹³¹I治疗6个月后甲亢未缓解、结节缩小不大或无变化，应结合患者的临床表现、相关实验室检查和甲状腺核素显像复查结果，考虑再次¹³¹I治疗或采取其他治疗方法^[172]。

推荐8－1：¹³¹I可用于治疗具有自主摄取功能并伴有甲亢的良性甲状腺结节。(强推荐，高质量证据)

推荐8－2：TMNG和TA甲亢¹³¹I治疗前宜使用β－受体阻滞剂治疗，不建议预先使用ATDs治疗。(弱推荐，低质量证据)

推荐8－3：TMNG和TA甲亢患者在接受¹³¹I治疗6个月后如甲亢仍未缓解、结节缩小不明显或无变化，或¹³¹I治疗后3个月疗效仍不明显时，应该选手术治疗，如患者拒绝手术，可考虑再次¹³¹I治疗。(强推荐，中等质量证据)

TMNG或TA患者预防发生甲状腺危象至关重要^[173]。术前应用ATDs将甲状腺功能控制到正常再手术，也可术前3 d用地塞米松10~20 mg静脉滴注，每天1次，进行快速术前准备后手术。术前不推荐服碘，因为有加剧甲亢的风险。有研究对比了单独使用MMI和联合使用MMI与β－受体阻滞剂的效果，结果表明联合使用MMI与β－受体阻滞剂的患者心率低、气短乏力的症状少^[126]。β－受体阻滞剂通常不单独作为术前的准备用药，仅在TMNG患者甲亢症状较轻，并且对ATDs过敏时，才可考虑单独使用。术前甲状腺超声检查非常重要，因为可以发现对侧可疑或需要监测的结节，有助于决定甲状腺手术的方式^[174]。

TMNG是弥漫性病变，容易出现结节复发。如果初次手术行全甲状腺或近全甲状腺切除术，可以避免TMNG的复发，并且这种手术与甲状腺次全切除术一样，并发症发生率低^{[175,176,177]}，而再次手术治疗复发性或持续性TMNG会使永久性声带麻痹或甲状旁腺功能减退症的风险增加3~10倍^[178,179]。但TMNG的切除范围仍存在争议，双侧甲状腺次全切除术或者一侧腺叶切除+对侧次全切除术也可作为考虑的手术方式^[42]。TMNG手术应由经验丰富的外科医生完成^[180]。

一侧腺叶切除作为TA的首选术式。腺叶切除术既切除了TA，也保留了对侧正常的甲状腺组织，使大多数患者的甲状腺功能保持正常，如果腺瘤位于甲状腺峡部，则应进行峡部切除术。TA手术应由经验丰富的外科医生进行。

术后持续或复发的甲亢表明手术范围不足。由于再次手术显著增加甲状旁腺功能减退和喉返神经损伤的风险，所以应尽量避免手术而使用¹³¹I治疗^[170,180]。如果必须进行手术，需由经验丰富的外科医生进行。

TMNG或TA患者的术后管理参见GD甲亢的术后管理。

推荐8－4：手术治疗TMNG和TA前使用ATDs联合或不联合β－受体阻滞剂治疗甲亢，术前不推荐服用碘剂。(强推荐，低质量证据)

推荐8－5：TMNG应首选全甲状腺或近全甲状腺切除术，其次为双侧甲状腺次全切除术或一侧腺叶切除+对侧次全切除术，并由经验丰富的外科医生完成。(强推荐，中等质量证据)

推荐8－6：对于孤立性TA，首选同侧腺叶切除术，如果TA位于峡部，可选峡部切除术。(强推荐，中等质量证据)

ATDs不能诱导结节性甲状腺疾病患者病情的完全缓解，停止治疗会导致疾病复发^[181,182]。然而，对于一些预期寿命有限且手术风险较高的患者，包括难以遵从辐射安全规定的疗养院或其他护理机构的人员，长期(终身)ATDs治疗可能是最佳选择。一项随机平行对照试验比较了TMNG接受长期MMI治疗或¹³¹I治疗的有效性和安全性^[183]，其中，53例MMI组和54例¹³¹I组患者完成了60~100个月的随访。在MMI组，2例患者(3.8%)出现亚临床甲减，51例患者(96.2%)在随访结束时仍保持甲状腺功能正常。在¹³¹I组中，22例(41%)出现甲减，12例(22%)甲亢持续或复发。提示长期(60~100个月)、低剂量MMI是治疗TMNG安全有效的方法，不劣于¹³¹I治疗。

TMNG患者恢复甲状腺功能正常所需的MMI剂量通常较低(5~10 mg/d)。Azizi等^[183]发现，在第1、3、5年维持甲状腺功能正常的MMI剂量分别为(6.3±2.0)、(4.5±0.9)和(4.1±1.0) mg/d。治疗初期建议每2~3个月监测甲状腺功能，尤其是在老年患者中^[184]，待甲状腺功能正常后，可以减少至每6个月监测1次。

推荐8－7：TMNG或TA的长期MMI治疗可用于一些老年患者或伴发其他疾病预期寿命有限的患者，还可用于主动要求这种治疗的患者。(弱推荐，中等质量证据)

亚临床甲状腺毒症(subclinical thyrotoxicosis)是指各种原因导致TSH水平低于参考范围下限，同时FT₄和FT₃和(或)TT₃、TT₄在参考范围内^[1,5,185]。由于甲状腺功能增强导致的持续性亚临床甲状腺毒症称为亚临床甲亢(subclinical hyperthyroidism, SH)。依据其严重程度，可将SH分为两类：轻度SH：TSH介于0.1 mU/L与参考范围下限之间；重度SH：TSH<0.1 mU/L^[1,5]。SH诊断需排除外源性甲状腺激素使用、非甲状腺疾病、药物作用及下丘脑/垂体疾病。

SH主要病因包括GD、TMNG和TA等(图1)^[186,187]。GD是碘充足地区年轻SH患者(<65岁)中最常见的病因，而TMNG和TA在碘缺乏地区及老年患者(>65岁)更为常见。

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图1

亚临床甲状腺毒症病因诊断流程图

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图1

亚临床甲状腺毒症病因诊断流程图

导致亚临床甲状腺毒症其他病因包括甲状腺癌患者LT₄抑制治疗及甲减治疗过程中的LT₄过量使用、妊娠早期、破坏性甲状腺炎、甲亢¹³¹I治疗后等。

多项研究表明SH与死亡率增加有关，但是结论不一致。部分研究发现SH患者的总死亡率升高，尤其是在老年患者中^[188]。而另一些研究发现SH与死亡率无显著相关性^[189]。这些研究的局限性表现在：样本量较小，年龄范围狭窄，随访时间短，且仅依据TSH水平诊断SH。Collet等^[188]的一项meta分析纳入10项研究，包括52 674名参与者，发现SH患者与甲状腺功能正常人群比较总死亡率升高24%，且相较于TSH值为0.1~0.39 mU/L的患者，TSH<0.1 mU/L的患者心血管疾病相关死亡率更高。

心脏血管事件：SH是否增加心血管事件，研究结论不一致，但是一项meta分析提示TSH<0.1 mU/L与心衰发生的风险增加有关^[190]，但是，没有发现SH与卒中的发生风险增加有关^[191]。

心房颤动：心律失常是SH患者心血管风险的一个重要方面。多项研究证实在SH患者中出现心律失常，尤其是发生房颤的风险增加^{[188,192,193,194,195]}。一项大规模的人群队列研究，纳入586 460名患者，平均随访5.5年，发现与甲状腺功能正常人群相比，SH患者发生房颤的OR为1.12，其中轻度SH(TSH 0.1~0.39 mU/L)者为1.16，重度SH(TSH<0.1 mU/L)者为1.41^[194]。提示心房颤动发生风险与TSH水平相关。SH增加休息及运动时的心率、降低心率的变异性并增加房性和室性期前收缩的频率，上述这些变化随着SH的治疗得以改善^{[196,197,198]}。

骨骼：多项研究表明SH患者的骨折风险增加，见于所有成年患者，如绝经女性、男性及随时间进展为临床甲亢的患者^{[195,199,200,201]}。一项meta分析提示，相较于甲状腺功能正常人群，SH患者骨折风险升高，包括髋关节骨折风险升高36%，任何一种骨折风险升高28%，非脊柱骨折风险升高16%^[202]。另一项meta分析进一步证实SH与骨折的相关性^[203]。TSH水平越低骨折风险越高，与TSH在0.1~0.39 mU/L之间的人群相比，TSH<0.1 mU/L的患者发生骨折风险更高。但也有部分研究提示SH与骨折之间无明显相关性^{[204,205,206]}。内源性SH患者比服用甲状腺激素所致SH患者骨折风险增加^[1]。

一项荷兰的研究表明SH患者骨密度降低^[207]。股骨颈及全髋骨密度下降更多见于女性^[203]。大部分研究表明患SH的绝经女性会出现骨密度降低，但在男性及未绝经女性患者中少见^[186]。在绝经SH女性患者中，骨密度降低是否引起骨折风险增加尚无定论。一些小型的非随机对照试验表明使用ATD或¹³¹I治疗后，SH患者骨密度可得到改善^{[208,209,210,211]}。

认知：目前探讨SH和认知功能障碍相关性的研究较少，且有争议^[212]。Kalmijn等^[213]的研究表明SH患者认知功能障碍风险增加，也有研究未发现两者之间明显的相关性^[214,215]。一项meta分析提示SH患者患认知功能障碍的风险增高67%^[216]。

症状与生活质量：有4项研究探索SH是否与自我报告功能或身体机能的客观评估能力相关^{[214,217,218,219]}。其中3项研究未发现其相关性，1项研究表示SH与男性的体能降低相关。另一组非对照研究显示患SH的中年女性在¹³¹I或甲状腺切除术后，肌肉量以及肌肉强度增加^[220]。

SH患者的自然转归不尽相同，0.5%~5%的患者进展为临床甲亢^[1]，17%~36%的患者TSH恢复至正常水平^[195]。新加坡的一项随访18个月的研究发现，5.3%的患者进展为临床甲亢，13.3%的患者TSH恢复至正常水平^[221]。SH的转归可能与其病因及TSH水平相关。在另一项纳入323例SH患者的回顾性研究中，7年间TSH<0.1 mU/L的患者中20.3%进展为临床甲亢，而TSH在0.1~0.39 mU/L的患者中仅6.8%进展为临床甲亢^[222]。另一项96例SH患者的回顾性研究中，随访5年后，9%由GD引起者、21%由TNMG引起者及61%由TA引起者需要治疗^[223]。GD引起的SH比TMNG及TA引起的SH更易发生自发缓解^[223]。

目前尚无足够证据支持或反对在年轻SH患者或TSH<0.1 mU/L的绝经前SH患者中进行治疗。一项非对照研究发现，在中年SH患者中，治疗可改善甲亢症状^[196]。基于上述研究和国外指南，年龄<65岁，无心血管疾病、骨质疏松等合并症，有高代谢症状，且TSH持续性<0.1 mU/L时，可考虑起始治疗^{[43,185,187,188,190,196,202]}。对于年龄<65岁，无心血管疾病、骨质疏松等合并症，TSH水平在0.1~0.39 mU/L(参考范围下限)之间，且无甲亢相关症状的SH患者，应制定个体化治疗方案，可暂观察随访。对GD导致的SH患者，特别是年轻患者，由于轻症患者治疗后的缓解率较高，ATDs治疗可作为合理选择^[79]。由于部分GD引起的SH患者不治疗也可自行恢复，所以对于此类患者也可暂不治疗，持续观察^{[195,222,224]}。

对于年轻患者，建议每6~12个月监测甲状腺功能，如TSH持续下降，且<0.1 mU/L，应考虑给予ATDs治疗。对于有甲亢症状的患者，β－受体阻滞剂可能用于改善症状。对于老年患者，随访频率需适当增加。

推荐9－1：SH患者应进行心电图、心脏超声和骨密度评估。(强推荐，高质量证据)

推荐9－2：对于TSH持续性<0.1 mU/L，或年龄≥65岁，或有合并症(心脏病高危因素、心脏病患者、骨质疏松症、未接受雌激素或二膦酸盐的绝经妇女)及有甲亢症状的SH个体都应接受治疗。(强推荐，高质量证据)

推荐9－3：对于年龄<65岁，无心血管疾病、骨质疏松等合并症，TSH水平在0.1 mU/L至参考范围下限之间，且无甲亢相关症状的SH患者应暂时观察和随访。(强推荐，中等质量证据)

推荐9－4：对于合并高代谢症候群的SH患者，可使用β－受体阻滞剂。如明确需要治疗，其治疗原则应基于病因且遵循临床甲亢相同的治疗原则。(强推荐，中等质量证据)

GD是儿童甲亢最常见的类型。儿童期GD占所有GD病例的5%^[225]。儿童和青少年的总发病率约为每年4.58/10万，但15岁之前的发病率较低，每年1/10万~2.91/10万。GD在女孩中的发病率是男孩的3.4倍^[226]。在5岁之前，女孩与男孩的比例为1.4∶1。儿童和青少年症状通常不易发现，往往在诊断前很长时间即出现但未被识别，比如学习障碍、行为改变、情绪异常或睡眠障碍，往往出现明显的食欲亢进且体重减轻才开始就医。对于临床可疑或已确诊的青少年GD患者，如表现出明显的临床症状，包括心动过速、肌无力、双手细颤等，应积极使用β－受体阻滞剂。对于有气道高反应性疾病的青少年可使用选择性的β1－受体阻滞剂，如阿替洛尔或美托洛尔，并注意观察患者的气道症状。

推荐10－1：β－受体阻滞剂用于有甲亢症状的儿童和青少年，特别是心率超过100次/min的患者。(强推荐，低质量证据)

儿童和青少年GD甲亢ATDs治疗疗效不及成年人，疗程长且缓解率低(通常<25%)^[227,228]。在选择治疗方式时，医生应充分考虑患者的年龄、临床状况和临床缓解的可能性，结合患者及其家长的意愿和实际可操作性选择治疗方式。目前仍将ATDs作为初诊初治青少年GD患者的一线治疗。然而大多数患儿在数年后最终需要¹³¹I或手术治疗。

儿童和青少年ATDs治疗的首选药物是MMI。现有研究证实MMI每天1次的疗效优于PTU多次服用^[229]。鉴于PTU严重肝毒性的报告，不建议儿童和青少年GD患者应用PTU。仅在无条件手术或¹³¹I治疗的情况下，且存在MMI不能耐受的不良反应，作为术前或¹³¹I治疗前的预治疗而短期使用。MMI剂量推荐如下：婴幼儿：1.25 mg/d；1~5岁：2.5~5.0 mg/d；5~10岁：5~10 mg/d；10~18岁：10~20 mg/d。如甲状腺激素水平升高明显，允许在上述剂量基础上增加50%~100%^[1]。当甲状腺激素水平恢复正常时，减少MMI剂量使TSH正常^[230]。不推荐联合应用LT₄以预防药物性甲减^[231]。但在治疗初期(前4个月)如果FT₄和(或)FT₃已经下降低于正常范围或处于正常范围的下限，则允许加用LT₄，并根据FT₄值，调整LT₄剂量，直至指标稳定^[232]。

推荐10－2：ATDs治疗是初诊儿童和青少年GD患者一线治疗，药物首选MMI。(强推荐，中等质量证据)

儿童和青少年应用ATDs出现的不良反应与成人相似。需要注意的是MMI导致的不良反应与药物剂量有关，儿童要尽量避免药物过量。由于PTU与严重肝损害相关，特别是儿童发生风险增加^[233]。PTU引起的肝损伤起病急、进展快，因此建议避免在儿童中使用PTU。

接受ATDs治疗的儿童需要监测体重。在GD治疗的儿童中，6个月内体重会明显增加，且会持续增加^[234]。应注意体重增加所致的代谢异常。

青少年甲亢患者ATDs不良反应的监测和处理与成人相同。如儿童出现ATDs严重不良反应，应停止用药，仔细评估病情、充分和患者及其家属沟通，选择甲亢其他治疗方式，如手术和¹³¹I治疗^[235,236]。

推荐10－3：建议以书面形式向患者或监护人提供ATDs不良反应的相关信息，在开始ATDs治疗前评估血常规和肝功能，并在用药后密切监测不良反应，及时处理。(强推荐，中等质量证据)

推荐10－4：儿童和青少年GD患者，ATDs治疗后如出现严重不良反应、复发或不能坚持药物治疗，建议改用¹³¹I或甲状腺全切术治疗，不建议更换其他ATDs。(强推荐，低质量证据)

儿童和青少年使用ATDs疗程存在争议，目前缺乏对儿童和青少年GD患者观察的临床数据。在使用ATDs治疗1~2年的儿童和青少年中，缓解率一般为20%~30%^{[237,238,239]}。ATDs通常至少使用3年，并且当TRAb达标数月后方能停药。如果根据患者的临床症状和疾病特点评估其缓解的可能性较低，应考虑延长ATDs的疗程(≥5年)。患者存在以下情况者，即便ATDs治疗2年，临床缓解率仍然很低：甲状腺明显肿大，年龄<12岁，血清TRAb滴度高，FT₄水平高于50 pmol/L，建议更改治疗方式。

另一种观点认为，如患者耐受ATDs治疗，也可延长ATDs的使用时间，低剂量的MMI长期治疗的安全性已被证实。此方式可作为最终决定手术或¹³¹I治疗前的过渡治疗手段。但对于接受ATDs治疗超过2年的患者，需每半年到1年重新评估适合GD的治疗方式，直至家长和患者本人接受手术或¹³¹I治疗。在儿童和青少年GD患者中，生物制剂类免疫调节剂尚未证实疗效及安全性。

推荐10－5：儿童和青少年GD患者如果在1~2年的MMI治疗后仍未缓解、或接受长程ATDs治疗的青少年患者，需6~12个月评估病情情况，重新考量适合的治疗方式。(强推荐，低质量证据)

推荐10－6：儿童和青少年应避免使用生物制剂类的免疫调节剂。(强推荐，中等质量证据)

药物治疗是儿童和青少年GD的主要治疗手段，但在以下情况可选择手术治疗^[1,240]：建议考虑根治性治疗方案的小龄儿童GD患者(<5岁)；巨大甲状腺肿(>80 g)，ATDs治疗不能缓解者；ATDs治疗效果不佳或不能耐受其不良反应，且无法接受¹³¹I治疗者；合并甲状腺癌者；患者希望疾病短期内完全缓解者。

手术采用全甲状腺或者近全甲状腺切除术^{[1,240,241,242,243]}。术后须终身行LT₄替代治疗。

术前准备包括MMI控制甲状腺功能。碘化钾(50 mg碘/滴)可给予1~2滴(即0.05~0.1 mL)，每天3次，术前使用10 d，可混在果汁或牛奶中服用^[1,240]。

儿童甲状腺手术术后并发症的发生率高于成年人，患儿年龄越小，其手术并发症的发生率越高^{[244,245,246]}。出血、声音嘶哑(喉返神经麻痹)和甲状旁腺功能减退症是常见的手术并发症。经验丰富的外科医生完成此类手术可降低手术并发症的发生率。由儿科内分泌专家、经验丰富的外科医生和麻醉师组成的多学科医疗团队将会为GD患儿带来最好的治疗效果。当手术由无相关手术经验的医生实施时，患者术后并发症的发生率大约是专科医生2倍^[244]；而当手术是由熟练的儿童外科医生实施时，永久性甲状旁腺功能减退症和喉返神经麻痹发生风险较低，分别<2%和1%^{[244,247,248,249]}。

推荐10－7：儿童和青少年GD患者须严格掌握手术适应证，术前应使用MMI使甲状腺功能恢复正常，同时术前应服用碘制剂。(强推荐，低质量证据)

推荐10－8：儿童GD的手术方式选择全甲状腺或近全甲状腺切除术，术后须终身行LT₄替代治疗。(强推荐，中等质量证据)

¹³¹I治疗在儿童和青少年患者中已广泛应用，但对¹³¹I治疗后继发肿瘤的担心，使得在儿童GD患者中的应用相对谨慎。目前关于儿童GD患者中¹³¹I的应用与甲状腺癌发生风险相关性的文献非常少，一般认为在经受外源射线照射后甲状腺癌发生风险在<5岁的儿童中最高，并随年龄增加逐渐降低。目前亦尚未发现¹³¹I剂量与儿童甲状腺癌的风险增加相关。尽管目前缺乏有效证据，但对5岁以内的儿童应避免使用¹³¹I治疗。对符合¹³¹I治疗适应证的5~10岁儿童GD患者，¹³¹I治疗剂量建议不超过370 MBq(10 mCi)^[1]。

儿童和青少年GD患者¹³¹I治疗的适应证：ATDs治疗无效，或有严重不良反应；有手术禁忌证或不宜手术。¹³¹I治疗的禁忌证：确诊或可疑有甲状腺癌患者。

儿童和青少年GD患者¹³¹I治疗前的准备、确定¹³¹I剂量的方法与成人GD相同^[1]。如果治疗剂量不足，导致反复¹³¹I治疗，有增加甲状腺癌发生的风险。

除了甲减外，儿童和青少年¹³¹I治疗的不良反应并不常见。不足10%的儿童在¹³¹I治疗1周后有甲状腺轻微的触痛，服用非甾体类抗炎药可以在24~48 h内有效缓解疼痛。

推荐10－9：对于5岁以上的儿童和青少年GD甲亢患者，¹³¹I治疗是安全有效的治疗方法。对ATDs治疗无效或有严重不良反应以及有手术禁忌证或不宜手术的儿童和青少年GD患者可应用¹³¹I治疗。但是5岁以内的儿童GD患者应避免应用¹³¹I治疗。(弱推荐，低质量证据)

妊娠期甲状腺毒症患病率为0.1%~1%，其中GD(包括妊娠前和新发的患者)占85%，妊娠期一过性甲状腺毒症(GTT)占10%，其他还包括TA、TMNG、甲状腺破坏、外源性甲状腺激素应用过量等^{[250,251,252,253]}。

妊娠早期胎盘分泌hCG增加，通常在8~10周达到高峰。hCG因其α亚单位与TSH相似，具有刺激甲状腺的作用，甲状腺激素产生增多可反馈抑制TSH分泌^[252,254]，使血清TSH降低20%~30%^[255]。TSH下限较非妊娠妇女平均降低0.1~0.4 mU/L，20%妊娠妇女可降至0.1 mU/L以下^{[253,256,257]}。血清hCG升高和TSH降低发生于妊娠8~14周，妊娠10~12周TSH下降至最低点。与非妊娠妇女相比，FT₄参考值上限在妊娠早期增加，在妊娠中晚期逐渐下降^[258]。妊娠期间，TBG产生增加，清除减少。TBG从妊娠6~8周开始增加，妊娠16~20周达到顶峰，一般较妊娠前增加1.5~2倍，TT₃和TT₄浓度也随之增加，一直持续到分娩^[253]。妊娠期的上述生理性变化决定了需要建立妊娠期特异性甲状腺功能指标的参考范围^[259]。

TSH<妊娠期特异性参考范围下限(或0.1 mU/L)，提示可能存在甲状腺毒症，应详细询问病史、体格检查、测定T₃、T₄、TRAb及TPOAb。若FT₄和FT₃高于妊娠期特异性参考范围，或TT₄和TT₃在妊娠中晚期高于非妊娠期参考范围上限1.5倍，可诊断为妊娠期甲状腺毒症；若FT₄和FT₃正常，则可诊断为妊娠期亚临床甲状腺毒症。

推荐11－1：诊断妊娠期甲状腺毒症，要应用妊娠期特异性甲状腺功能指标的参考范围。(强推荐，中等质量证据)

甲亢控制不佳与多种不良妊娠结局相关^[260,261]，还可能影响子代智力和神经系统发育^[262,263]。GTT通常发生于妊娠前半期，与hCG产生过多有关^[264]。对症治疗包括控制呕吐、纠正水与电解质平衡失调等，不需给予ATDs治疗^[264,265]。

GD甲亢妇女应在甲状腺功能正常、病情平稳后再妊娠，备孕期优先选用PTU。接受ATDs治疗的甲亢妇女，一旦确定妊娠，可暂停ATDs，并立即检测甲状腺功能和TRAb，根据FT₄和FT₃水平决定是否继续应用ATDs。MMI和PTU均可致胎儿畸形^{[90,266,267,268,269,270]}，妊娠6~10周是胎儿畸形的危险窗口期^[252,271]，两种药物畸形发生率相近，但PTU所致程度较轻^{[268,269,270]}，故妊娠早期优选PTU。妊娠中晚期若需继续ATDs治疗者，继续应用PTU还是转换成MMI，目前缺乏研究证据。两种药物转换时要注意监测甲状腺功能和药物不良反应^[272,273]。LT₄与ATDs联合应用会增加ATDs剂量，增加胎儿出现甲状腺肿和甲减的风险。妊娠期原则上不采用手术治疗甲亢，若病情需要，甲状腺切除术最佳时机为妊娠中期^[274]。

妊娠期应使用最小有效剂量的ATDs，控制目标为FT₄和TT₄接近或轻度高于正常参考范围上限，TSH水平不作为控制目标^{[275,276,277]}。甲状腺功能监测在妊娠早期每1~2周1次，中晚期每2~4周1次，达到目标值后每4~6周1次^[278,279]。

产后GD管理与非妊娠期相同，哺乳期如需ATDs治疗，需权衡利弊，且应在哺乳后服药^[252,261]。

推荐11－2：GD妇女应在甲状腺功能正常、病情平稳后再妊娠，以减少不良妊娠结局。(强推荐，低质量证据)

推荐11－3：GTT与妊娠早期hCG产生过多有关，不主张给予ATDs治疗。(强推荐，低质量证据)

推荐11－4：妊娠早期首选PTU治疗。妊娠期原则上不采用手术治疗甲亢，若病情需要，甲状腺切除术最佳时机为妊娠中期。不推荐LT₄与ATDs联合用药。(强推荐，中等质量证据)

推荐11－5：妊娠中晚期若需继续ATDs治疗者，继续应用PTU还是转换成MMI无明确推荐。(无推荐，低质量证据)

推荐11－6：妊娠期间甲状腺功能控制目标是应用最小有效剂量的ATDs，使FT₄接近或轻度高于参考范围上限。妊娠早期每1~2周监测1次甲状腺功能，中晚期每2~4周监测1次，达到目标值后每4~6周监测1次。(强推荐，中等质量证据)

推荐11－7：GD妇女哺乳期如需ATDs治疗，需权衡利弊，且应在哺乳后服药。(弱推荐；低质量证据)

血清TRAb是诊断GD的主要标志物，对于妊娠期甲亢的鉴别诊断具有重要价值。TRAb可透过胎盘，对胎儿甲状腺功能产生影响，故妊娠期(特别是妊娠后半期)TRAb水平升高提示可能发生胎儿和新生儿的甲亢或甲减^{[261,276,280,281,282,283]}。

妊娠期GD妇女监测TRAb的适应证包括：目前患有未治疗或正在应用ATDs治疗的甲亢；既往甲亢，有¹³¹I治疗或甲状腺切除术病史；有分娩新生儿甲亢病史；妊娠期行甲状腺切除术治疗甲亢^[284]。多数GD妇女TRAb水平随妊娠周数增加而降低。如果应用ATDs治疗的妊娠妇女TRAb转阴，为了避免胎儿出现甲减和甲状腺肿，可尝试ATDs减量或停药。既往经过ATDs治疗后病情缓解且甲状腺功能正常、TRAb阴性的甲亢妇女，妊娠期不需要监测TRAb^[284]。

胎儿甲状腺在妊娠20周时功能逐渐发育健全。如果妊娠早期TRAb升高，需要在妊娠18~22周时再次复查TRAb；如果妊娠早期TRAb阴性，则不需要再次检测。妊娠晚期检测TRAb有助于评估妊娠结局。高水平的TRAb(高于参考范围上限3倍以上或>5 U/L)提示需要对胎儿进行密切随访^{[283,285,286,287]}。

推荐11－8：既往应用¹³¹I治疗或手术切除治疗、目前未治疗或正在应用ATDs治疗的GD妇女在妊娠早期应检测TRAb。(强推荐，中等质量证据)

推荐11－9：若妊娠早期TRAb阴性，妊娠中晚期不需要再次检测。(弱推荐，中等质量证据)

推荐11－10：若妊娠早期TRAb升高，建议妊娠18~22周时再次复查。(强推荐，中等质量证据)

推荐11－11：若妊娠18~22周时TRAb升高或开始应用ATDs治疗，在妊娠晚期需再次检测TRAb，以评估胎儿和新生儿监测的必要性。(强推荐，中等质量证据)

产后甲状腺炎(PPT)是指妊娠前甲状腺功能正常妇女在产后1年内出现的甲状腺功能异常^[288]。PPT是自身免疫性甲状腺炎的一种类型，患病率约5.4%，TPOAb水平越高，患病风险越大^[289]。44%的PPT患者有GD病史^[290]，正在接受LT₄治疗的HT可增加PPT风险^[291]。

典型PPT临床经过3个阶段：甲状腺毒症期、甲减期及恢复期；不典型病例仅表现为甲状腺毒症期或甲减期^[292]。PPT的甲状腺毒症期需与产后发生的GD相鉴别。PPT的甲状腺毒症通常发生于产后2~6个月，是由于甲状腺破坏、甲状腺激素释放入血所致，可自行缓解，TRAb阴性。GD病情相对较重，常伴有眼征，多数有TRAb升高^[293]。产后GD与PPT有时可共存^[292]。PPT的甲减期出现在产后3~12个月，个别患者转为永久性甲减^[294,295]。

PPT的甲状腺毒症期不主张ATDs治疗^[296]，对于有明显症状的患者可给予小剂量β－受体阻滞剂^[297]。甲减期可给予LT₄治疗^[289]，4~8周随访1次，至甲状腺功能恢复正常。在持续治疗6~12个月后LT₄可尝试减量，以判断甲减是暂时性还是永久性。

推荐11－12：PPT在产后1年内发病，典型病例临床上经历甲状腺毒症期、甲减期及恢复期3个阶段，不典型病例仅表现为甲状腺毒症期或甲减期。PPT的甲状腺毒症期需要与产后发生的GD相鉴别。(强推荐，低质量证据)

推荐11－13：PPT的甲状腺毒症期不主张给予ATDs治疗，可给予小剂量β－受体阻滞剂对症治疗。甲减期可给予LT₄治疗，4~8周随访1次，至甲状腺功能恢复正常。(强推荐，低质量证据)

老年人下丘脑－垂体－甲状腺(HPT)轴的增龄性改变主要表现为：T₄转化为T₃减少，TT₃、FT₃水平下降而FT₄水平轻度升高或保持不变，FT₃/FT₄比值降低，TSH水平升高^{[298,299,300]}。年龄主要影响TSH参考范围上限值，40岁以上年龄每增加10岁，TSH参考范围上限升高0.3 mU/L^[301]，我国的数据提示年龄>18岁，每升高10岁，TSH参考范围上限升高0.534 mU/L^[302]，采用年龄特异性TSH参考范围后临床甲亢患病率无显著变化(0.7%对0.52%)，亚临床甲亢患病率下降(3.8%对0.73%)^[303]。迄今尚未有令人信服的证据证明改变老年人TSH参考范围对健康结局有影响^[304]，故目前临床仍沿用成人TSH参考范围。

推荐12－1：无年龄特异性参考范围时，建议采用成人参考范围诊断老年甲亢。(强推荐，中等质量证据)

碘营养状态是老年甲亢的患病率、病因构成的重要影响因素。中国实行普遍食盐加碘政策20余年，临床甲亢和GD患病率随年龄增长显著降低，50岁以下分别为0.82%~0.85%和0.55%~0.59%，60~69岁分别为0.65%和0.46%，≥70岁为0.47%和0.28%。老年临床甲亢患病率在碘缺乏地区高于普通成人^[305]，而在碘充足地区随增龄而下降，低于普通成人，其中65%~75%为轻度^[8,306]。

老年甲亢常见病因包括GD、TMNG和TA，其他少见病因包括垂体TSH瘤和滋养细胞层肿瘤及转移的分化型甲状腺癌。碘充足地区老年人甲亢的病因主要是GD，碘缺乏地区老年人甲亢主要是TMNG^[305]。碘致甲亢在老年人中常见，老年人使用含碘造影剂引起碘致甲亢的风险增大。6%~10%服用胺碘酮的患者会出现甲状腺毒症，在碘缺乏地区更易发生^[307]。

老年甲亢起病隐匿，缺乏典型的高代谢症候群^[308,309]，心血管疾病相关症状常为首发和主要表现，如心悸、心房颤动、收缩压增高、脉压增宽、心力衰竭及在冠心病基础上诱发的心绞痛^[308,310]，而疲劳、虚弱、烦躁、神志不清、痴呆和肌病等非特异性表现，常被误认为增龄性改变。除体重减轻和呼吸急促外，大多数典型症状随年龄增长而减少^[308]。一项纳入25例GD患者的小型临床研究显示，甲亢症状量表与FT₄或FT₃无明显相关，但与年龄增长呈负相关^[311]。

老年淡漠型甲亢更常见，常表现为体重减轻、抑郁和躁动，缺乏交感神经兴奋的症状；可伴有疲倦、厌食、冷漠、认知功能减退和肌无力。老年甲亢可有非特异性表现，如虚弱、持续性呕吐、高钙血症等。

甲亢增加老年患者心血管疾病风险的同时还可导致老年人注意力减退、情绪和认知改变；增加老年人骨质疏松症和骨折风险。GO发病高峰在50~60岁，但60岁以上男性更易出现视神经病变^[312]。老年GD甲亢患者的甲状腺肿大程度低于年轻患者，但老年TMNG患者可有巨大甲状腺肿或胸骨后甲状腺肿，常出现呼吸困难等压迫症状。

老年人在衰老基础上常并存多种其他慢病、老年综合征，常接受多种药物治疗，这些因素均会影响其健康状态^{[313,314,315]}。基于全面反映老年人功能、心理和社会适应能力的目的，建议在临床和研究中采用老年综合评估(CGA)方法。评估项目主要有日常生活能力包括基本日常生活能力、工具性日常生活能力和高级日常生活能力^{[306,316,317]}；移动/平衡能力；理解/交流能力包括认知能力^[216]；心理与情绪如抑郁、焦虑评估；营养不良评估；肌少症(握力、6 m步行测试、身体成分分析)和衰弱(Fried衰弱表型，Frail量表)评估^{[318,319,320]}；生活质量评估。

推荐12－2：建议采取CGA方法对老年甲亢患者进行全面评估，指导治疗，预估疾病风险和预后。(弱推荐，低质量证据)

对于病情较轻且无心脏并发症的老年GD甲亢患者，首选ATDs治疗。对于生存期有限的老年TMNG患者，或者不能遵守辐射防护的患者，可长期服ATDs药物维持治疗^[184]。静息心率超过90次/min或合并心血管疾病的老年患者，推荐β－受体阻滞剂治疗。

老年甲亢患者甲状腺激素升高程度通常较轻，而ATDs不良反应与剂量相关，建议ATDs起始剂量不宜过高。MMI每天总量5~20 mg口服或PTU每天总量50~300 mg分次口服。治疗过程中应密切关注ATDs的不良反应，对于存在认知障碍的患者应与家属或监护人签署书面知情同意书。

ATDs治疗疗程通常为18~24个月。虽然meta分析显示相对于年轻患者，老年患者ATDs治疗缓解率高、复发率低^[321]，但停用ATDs后甲亢复发率仍达40%~60%。为了避免甲亢复发导致的心血管不良反应，针对衰弱、复发、不接受¹³¹I治疗或存在甲状腺手术禁忌证者，小剂量ATDs长期维持治疗能有效控制甲状腺功能，且耐受性良好^[322]。

老年甲亢伴有心房颤动、快速型心律失常、心力衰竭等心脏病，或TMNG和TA，首选¹³¹I治疗^[306]。手术不作为老年甲亢患者的首选治疗方案，但当巨大甲状腺肿有压迫症状、怀疑合并恶性结节或合并原发性甲状旁腺功能亢进症时应选择手术治疗^[323]。

推荐12－3：病情较轻且无心脏并发症的老年GD甲亢患者，首选ATDs治疗；生存期短或不适合行¹³¹I或手术治疗的TMNG和TA者，可选择ATDs长期维持治疗。(弱推荐，低质量证据)

推荐12－4：伴有心房颤动、快速型心律失常、心力衰竭等心脏病的老年GD甲亢、TMNG和TA，首选¹³¹I治疗。(弱推荐，低质量证据)

推荐12－5：巨大甲状腺肿有压迫症状、怀疑合并恶性结节或合并原发性甲状旁腺功能亢进症时，应选择手术治疗。(弱推荐，低质量证据)

¹³¹I治疗尤其适用于老年患者，特别是伴有心血管疾病者^[324]。禁忌证为确诊或可疑有甲状腺癌的患者。

¹³¹I治疗前的低碘饮食要求与成人相同。因老年GD患者常伴有心血管疾病或其他合并症，在¹³¹I治疗后存在短期甲状腺毒症加重的风险，如无用药禁忌，所有老年GD患者在¹³¹I治疗前宜使用β－受体阻滞剂。

老年GD患者¹³¹I治疗剂量的计算方法与成人相同。年龄是调整¹³¹I治疗剂量的影响因素，在同等情况下，治疗剂量较成人有所增加。¹³¹I治疗后需密切观察患者的症状变化，及时发现甲减并予以纠正。可依据治疗后甲状腺功能等变化，在无禁忌证的情况下，继续予以β－受体阻滞剂，或在¹³¹I治疗3~7 d后继续应用ATDs(首选MMI)控制症状。

推荐12－6：¹³¹I治疗是老年GD甲亢的一线治疗方法。(强推荐，中等质量证据)

推荐12－7：老年GD患者在¹³¹I治疗前应强调多学科合作，对伴有的严重基础疾病和并发症予以规范治疗。如无禁忌证，老年GD¹³¹I治疗后宜继续予以β－受体阻滞剂，或在¹³¹I治疗3~7 d后应用ATDs治疗。(强推荐，低质量证据)

老年GD患者的术前准备同一般患者，ATDs控制症状后口服碘剂7~10 d，特殊情况时(如对ATDs存在严重不良反应等)可参考成人快速术前准备；术前应注意CGA及改善全身各系统功能，对可疑合并甲状腺癌患者应行细针穿刺细胞学检查(FNA)确诊。

应由经验丰富的外科医师实施全甲状腺或近全甲状腺切除术，甲状腺手术范围尽可能彻底，避免甲亢复发^[1]。术后须终身行LT₄替代治疗。

术后以多系统支持治疗为主，注意心律、血压的变化。老年GD患者术后尤其应警惕甲亢危象：老年患者常缺乏高热、大汗、心率增加等典型的高代谢症状，更多表现为淡漠型危象，特征是极度虚弱和情绪冷漠；体温升高不明显；可发生充血性心力衰竭、肝衰竭、脑梗死、急性腹痛、癫痫、卒中、昏迷及休克^[325]。应早期识别，积极进行多学科综合治疗。

推荐12－8：老年GD患者手术须严格掌握手术适应证，并进行妥善的围手术期支持治疗。应由有经验的医生实施全甲状腺或近全甲状腺切除术，术后须终身LT₄替代治疗。(强推荐，低质量证据)

老年患者明确SH诊断后，需依据TSH水平、合并症、病因及高代谢症候群等进一步评估是否需要治疗。TSH持续<0.1 mU/L，或年龄≥65岁，或有合并症(心脏病高危因素、心脏病患者、骨质疏松、未接受雌激素或双膦酸盐治疗的绝经妇女)及有甲亢症状的SH个体都应接受治疗^[5]。治疗原则应基于病因且与临床甲亢相同。

SH的治疗目标是使患者甲状腺功能恢复正常，TSH达相应年龄段目标范围内的水平，降低心血管事件和骨折等风险，高代谢症候群、骨密度及TSH位于年龄特异性范围等可作为终点事件参与评估治疗效果。

存在SH并发症高风险的患者，应在2~6周内复查TSH和FT₄。对于其他患者，在开始治疗前3~6个月复查血清TSH值以明确其是否为持续性降低很重要。

小部分老年患者尽管有持续性的低TSH，当血清FT₄和TT₃位于正常值范围的下半区间时，可暂不治疗，观察随访。

推荐12－9：老年SH患者存在心脏病高危因素、心脏病、骨质疏松症风险时要同时积极治疗。(弱推荐，低质量证据)

Graves眼病(GO)，又称甲状腺相关眼病(TAO)，是GD主要的甲状腺外表现，但在慢性自身免疫性甲状腺炎甲减患者中也有发生^[326]。GO相对罕见，预估发病率男性(0.5~0.9)例/10万人年，女性(2.7~3.3)例/10万人年，其中较常见的是轻度和非进展性病例，中重度病例仅占GO的5%~6%^[327,328]。约40%的GO与甲亢同时出现，40%的GO在甲亢后发生，还有少部分患者有明显的GO而不伴甲亢，称为甲状腺功能正常性GO(EGO)。GO通常表现为双侧突眼或非对称性突眼，仅有一部分的患者表现为单侧突眼，此时，TRAb测定有诊断意义。

参照Bartley的GO诊断标准^[329]并基于专家意见，本指南推荐诊断标准具体如下：(1)若患者以眼睑退缩为首发症状，需合并以下3项体征或检查证据之一，并排除其他原因后即可做出诊断：①甲状腺功能异常和(或)甲状腺相关抗体异常(以下之一)：FT₃、FT₄、TT₃、TT₄、TSH和(或)TRAb异常；②眼球突出(眼球突出度>18.6 mm，或双眼突出度差值>2 mm，或进行性眼球突出)；③眼外肌受累：影像学检查(眼眶CT或MRI)表现为不累及肌腱的单条或多条眼外肌中后段规则性增粗。(2)若患者以甲状腺功能或甲状腺相关抗体异常为首发症状，需合并以下3个体征之一，并排除其他原因后即可做出诊断：①眼睑退缩；②眼球突出；③眼外肌受累。

对于甲状腺功能正常者、单眼受累起病者应排除特发性眼肌病、颈动脉海绵状瘘管、炎性假瘤、眼眶肿瘤及转移瘤等疾病。

GO的病程经历两个阶段：炎症活动期与静止期。炎症活动期眶后大量淋巴细胞浸润，成纤维细胞活化，氨基葡聚糖沉积和水肿。炎症活动期消退后其严重程度会达到平台期，若在活动期进行早期免疫干预治疗，抗炎消肿，则可以显著降低疾病最终的严重程度。

临床活动性评分(CAS)见表6^[330]，由7项组成，每项1分。如果CAS≥3分，则为活动期。此外，根据2016版ATA指南^[1]还包括3项评分要素，眼球突出度增加>2 mm，注视任何方向的眼球运动减少≥8°及在1~3个月内Snellen表上视力下降≥1行^[1]。当缺乏对以往病情的评估，无法进行10分制的后3项要素评估时，常使用7分制CAS评估法。

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表6

临床活动性评分(CAS)

表6

临床活动性评分(CAS)

项目	每次随访	与前次随访比较	分数
自发性球后胀痛感超过4周	X		1
眼球运动导致疼痛持续4周	X		1
眼睑充血	X		1
眼睑肿胀	X		1
结膜充血	X		1
结膜水肿	X		1
眼阜水肿	X		1
7分法：CAS≥3提示GO处于活动期
突眼度增加≥2 mm		X	1
眼球运动下降≥8°		X	1
视力减退(Snellen视力表下降≥1行)		X	1
10分法：CAS≥4提示GO处于活动期

评估GO活动期的其他辅助检查包括：(1) A型超声成像，可分析不同组织的回声强度值，从而判断GO的活动性。在GO活动期，由于眼肌水肿和淋巴细胞浸润，眼肌反射率(EMR)数值较低，纤维化眼肌显示的EMR较高。(2) MRI和CT显示眼眶内软组织增厚程度和分布(如眼肌增厚、眼眶脂肪水肿、视神经眶尖挤压)。CT不能分辨出活动性，MRI加脂肪抑制有助于量化疾病活动性和预测抗炎治疗的反应^{[331,332,333]}。生长抑素受体显像可以利用放射性核素标记的奥曲肽，显示其与眼眶组织受体的结合情况，也可以判断GO是否为活动期^[334]。

GO疾病的严重程度分为轻度、中度、重度和威胁视力，见表7^[331]。也可以NOSPECS标准进行GO疾病严重度分级，但并非所有的GO病程都是由0级向6级顺序典型发展，见表8。在疾病病程不同时期，GO活动性与严重度并不总是相关。

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表7

GO病情严重性评估

表7

GO病情严重性评估

程度	眼睑挛缩	软组织受累	突眼度	复视	角膜外露	视神经状态
轻度	<2 mm	轻度受累	<3 mm	一过性或不存在	无	正常
中度	≥2 mm	中度受累	≥3 mm	非持续性	轻度	正常
重度	≥2 mm	重度受累	≥3 mm	持续性	轻度	正常
威胁视力	—	—	—	—	重度	受压

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表8

NOSPECS分级标准

表8

NOSPECS分级标准

分级	定义	英文缩写及全称
0	无症状或体征	N no signs or symptoms
1	只有体征而无症状	O only signs
2	软组织受累(肿胀/充血)	S soft－tissue involvement
3	眼球突出>正常上限3 mm，有或无症状	P proptosis
4	眼外肌受累(常伴有复视等症状)	E extraocular muscle involvement
5	角膜受累	C corneal involvement
6	视力变化(视神经受损)	S sight loss

推荐13－1：通过相关临床症状、体征和辅助检查，并排除其他眼科疾病，做出GO诊断，并完成临床活动度和严重程度的评估。(强推荐，中等质量证据)

TSHR是GD和GO的共同抗原^[335,336]，甲状腺功能异常(无论甲亢与甲减)都对GO有负面影响。在GD和桥本甲状腺炎的儿童和成人中，高滴度的血清TRAb(>5倍上限)与GO有关^{[337,338,339]}。GO的发生和吸烟密切相关^[327,340]。吸烟会增加GO患病风险^[327]和加重其病情^[327]；吸烟者在接受¹³¹I治疗后GO的发生或进展可能性更高；吸烟者接受免疫抑制治疗的疗效更差^[341]，因此所有GD患者无论是否存在GO都应戒烟。¹³¹I会促进GO发生和(或)进展^[342,343]，联合短期口服泼尼松治疗可预防¹³¹I相关的GO进展^{[342,344,345]}。高胆固醇血症是GO一项新的潜在风险因素^[346]，尽管缺少随机对照试验，但GO患者可以考虑使用他汀类药物控制高胆固醇血症。

推荐13－2：所有GO患者应尽快恢复并维持甲状腺功能正常，都需戒烟。(强推荐，高质量证据)

推荐13－3：有GO危险因素(吸烟、重度或不稳定甲亢、高滴度血清TRAb)、病情进展或新发GO患者，如行¹³¹I治疗，应给予短期口服泼尼松或泼尼松龙。(强推荐，高质量证据)

在GO存在的情况下，恢复和维持甲状腺功能正常是必要的，ATDs治疗可以使甲状腺功能恢复正常并使TRAb水平下降^[347]。¹³¹I治疗会使TRAb升高从而导致GO的风险增高，在使用¹³¹I治疗存在GO风险的患者中，可以给予短期口服小剂量泼尼松预防GO的发生。GO高风险患者：泼尼松0.3~0.5 mg·kg^－1·d^－1作为起始剂量，逐渐减少，3个月后停药；GO低风险患者：泼尼松0.1~0.2 mg·kg^－1·d^－1，逐渐减少，6周后停药。如果没有GO进展的危险因素，如吸烟和高滴度血清TRAb，长期稳定非活动的GO患者不用泼尼松预防。手术治疗不会对GO带来不良影响。

如果GO轻度或中重度且长期处于非活动状态，则可以根据患者的偏好选择上述任一种治疗方案^[330]。对长期处于中重度非活动的且存在危险因素的GO患者，若选择¹³¹I治疗，可以考虑口服糖皮质激素预防GO活动。

如果轻度和活动性GO，可以ATDs治疗或手术治疗，若使用¹³¹I治疗，可联合口服泼尼松/泼尼松龙预防^[15]。如为中重度且活动性GO或GO危及视力时，甲亢应该使用ATDs治疗，必要时也可采用手术，不建议应用¹³¹I治疗^[1]。

推荐13－4：轻度非活动性GO，根据患者的偏好可选择ATDs、手术治疗或¹³¹I治疗。(强推荐，低质量证据)

推荐13－5：轻度活动性GO，首选ATDs或手术治疗，如果选择¹³¹I治疗，则应使用糖皮质激素预防GO进展。(强推荐，中等质量证据)

推荐13－6：中重度且长期非活动性GO，根据患者的偏好可选择ATDs、¹³¹I或手术治疗，但如果选择¹³¹I治疗并且存在危险因素(吸烟、高滴度TRAb)则应考虑糖皮质激素预防GO活动。(强推荐，低质量证据)

推荐13－7：中重度且活动性GO或GO危及视力时，甲亢应该使用ATDs治疗，必要时也可采用手术治疗，不建议应用¹³¹I治疗。(强推荐，中等质量证据)

推荐13－8：威胁视力GO，使用ATDs治疗甲亢。(强推荐，中等质量证据)

GO患者眼睛干燥与以下因素有关，即眼睑裂隙宽度增加、眼球突出、瞬目减少、眼睑滞后、眼球运动迟缓、限制性抬高缺陷导致的贝尔现象不佳和泪膜渗透压改变。建议白天使用人工泪液和眼用凝胶/软膏，遮盖眼睑或在晚上使用游泳镜。有严重的眼球运动迟缓的患者可进行康复手术治疗。此外提上睑肌注射肉毒杆菌毒素可缩小眼睑开口^[348]。突眼或眼球运动受限可以在非活动期进行康复手术。

推荐13－9：所有GO患者在病程中都应该局部使用人工泪液，角膜暴露的患者注意保护角膜，非活动性GO可以选择康复手术治疗。(强推荐，低质量证据)

大多数轻度GO患者的眼部表现会自然消退，可以观察随访和(或)局部治疗^[330]。生活在缺硒地区的患者可以通过补硒来改善GO的生活质量评分(QoL)和总体眼部结局，不易进展为更严重GO，并在停用硒后6个月内仍可获益^[349]。元素硒每天100~200 μg，疗程6个月，因人而异。长期过量服用硒会导致瘙痒、血糖升高等不良反应。此外补硒对富硒地区患者是否有益，还有待证实。少数影响到QoL的轻度活动性GO患者，可以应用小剂量免疫调节剂^[330]。轻度活动性GO患者突眼的治疗流程见图2。

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图2

轻度活动性GO患者突眼的治疗流程

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图2

轻度活动性GO患者突眼的治疗流程

推荐13－10：轻度活动性GO可以在控制危险因素前提下随访观察和(或)局部治疗，或给予6个月的补硒治疗。(强推荐、中等质量证据)

对于中重度活动性GO患者，首先选择一线药物治疗，治疗时机越早越好。如果在发病后1年内治疗GO，通常能够缩短疾病活动期，改善眼部表现。免疫抑制治疗的有效性在50%~80%^[350]。一线治疗疗效不佳者，可单独或联合使用不同的二线治疗方法。中重度活动性GO患者突眼治疗流程见图3。

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图3

中重度活动性GO患者突眼治疗流程

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图3

中重度活动性GO患者突眼治疗流程

威胁视力的GO是紧急情况，需要立即治疗。视力受损或丧失可能是由于严重角膜暴露损伤，在极少数情况下，由于视神经牵拉、眼压升高和(或)角膜破裂，眼球半脱位导致急性视神经病变。在DON患者中，与静脉注射糖皮质激素作为一线治疗相比，立即减压并不会产生更好的结果。威胁视力GO的一线治疗是大剂量(单剂量500~1 000 mg)静脉注射甲泼尼龙，连续3 d或更推荐在第1周内每隔1 d治疗，第2周再重复第1周的治疗^[368]，若有反应，则进行0.5 g/周静脉甲泼尼龙，总剂量不应超过8 g。若无反应或反应差，视力或视野下降时，需要强制进行紧急眼眶减压术。当发生严重的角膜溃疡或角膜破裂时，使用抗生素、手术和移植保护角膜。眼球半脱位采用眼眶减压术治疗。威胁视力的GO患者突眼治疗流程见图4。

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图4

威胁视力的GO患者突眼治疗流程

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图4

威胁视力的GO患者突眼治疗流程

推荐13－15：DON应立即给予大剂量甲泼尼龙单次静脉输注(每天0.5~1 g，连续3 d或第1周内隔天1次)，1~2周内如无反应或反应差应紧急行眶内减压术。眼球半脱位应尽早行眶内减压术。(强推荐，中等质量证据)

推荐13－16：严重的角膜暴露应紧急进行医学治疗或采取逐步增加侵入性手术的方式，以避免进展为角膜破裂；后者应立即手术治疗。(弱推荐，低质量证据)

GO治疗效果评估应通过使用主观结果如患者报告结局(PRO)和客观结果如医生报告结局(CRO)进行标准化，在干预治疗后的固定时间间隔进行评估^[330]。

首选的PRO是GO－QoL视觉功能评分问卷与社会心理评分问卷。视觉功能评分和社会心理评分各8个问题，需患者独立完成量表。治疗前后相差6~8分以上有意义。最佳的CRO取决于GO治疗的方案。对于中重度活动性GO，建议使用下表(表9)所列的综合要素评估^[1]：一只眼睛病变症状改善≥2个而另一只眼没有恶化被认为是治疗有效^[369]。其他的眼部特征、血清学和影像学特征可作为次要结果，包括视力、眼压、眼眶容积评估、MRI和血清TRAb的滴度等。治疗效果的最佳评估时间应在最后一次治疗干预后3个月。

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表9

GO的疗效综合评估

表9

GO的疗效综合评估

评价标准	有效	无变化	恶化
眼裂宽度	减少≥2 mm	改变2 mm以内	增加≥2 mm
客观的5项CAS	减少≥1分	改变1分以内	增加≥1分
突眼度	减少≥2 mm	改变2 mm以内	增加≥2 mm
眼球运动度	增加≥8°	改变8°以内	减少≥8°
眼压	减少≥2 mmHg	改变2 mmHg以内	增加≥2 mmHg
复视	减少至少1个等级	无改变	增加至少1个等级
视力	视力表至少提高1行	视力表改变1行以内	视力表至少降低1行

注：7项中2项有效即治疗有效；1 mmHg＝0.133 kPa

GO活动期，严重暴露性角膜病变的患者需要进行减压手术，而对于DON患者静脉糖皮质激素治疗无效的患者，减压手术是二线治疗。局部治疗(角膜修补术、角膜贴片或胶合术)可以作为临时措施使用，以保护角膜表面损伤或纠正角膜极度变薄，从而降低在随后的减压手术过程中自发性眼球穿孔的风险。GO患者在病情非活动期，可进行眼科手术康复治疗^[330]，在炎症后的静止期，残留的畸形(眼球突出、眼睑退缩、眼睑和眼眶周围浮肿、斜视以及相关症状如沙眼、眼球后或周围紧张和复视)可以通过减压、眼部整形和斜视手术相结合的方法来治疗^[370]。

推荐13－17：严重暴露性角膜病变的GO患者、静脉输注糖皮质激素治疗无效的DON患者，需要进行减压手术；GO患者在病情稳定时，可进行眼科手术康复治疗。(强推荐，低质量证据)

自身免疫、感染、化学物质以及机械损伤等因素引起的甲状腺破坏可以使甲状腺所储备的甲状腺激素释放入血导致甲状腺毒症^[1]。创伤性甲状腺炎是一种非特异性、多灶性肉芽肿性甲状腺炎，多由于手术或外伤所致。破坏性甲状腺炎包括急性、亚急性和慢性。急性甲状腺炎患者的甲状腺功能通常正常，也可能出现破坏性甲状腺炎相关甲状腺毒症期^[371]。超声和CT检查可用于急性甲状腺炎的诊断。亚急性甲状腺炎表现为甲状腺中重度疼痛，通常放射至耳部、下颌或咽部。患者可能有发热、咽痛、乏力等前驱症状，甲状腺肿大，触诊质韧硬，有触痛^[372]。在疾病的早期，患者可有甲状腺毒症的临床表现，T₄升高幅度往往超过T₃，血清TSH水平受到抑制，血沉或C反应蛋白升高，轻度贫血和白细胞计数升高，RAIU低。甲状腺毒症期通常持续3~6周^[373]。之后进入甲减期和恢复期。自身免疫导致的无痛性甲状腺炎可包括与亚急性甲状腺炎类似的三相病程，但无前驱症状，无甲状腺区疼痛，无血沉、白细胞计数或C反应蛋白升高^[374]。5%~20%的患者可出现甲状腺毒症期，通常持续3~4个月。产后甲状腺炎特指在产后一年内发生的无痛性甲状腺炎。

甲状腺破坏导致的甲状腺毒症可使用β－受体阻滞剂对症治疗，不建议应用ATDs治疗。急性甲状腺炎引起的甲状腺毒症的治疗包括全身性抗生素、脓肿引流或切除，切除或封闭梨状窦。亚急性甲状腺炎可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗，对于NSAIDs治疗效果不佳的患者，应使用糖皮质激素治疗。泼尼松每天30~40 mg，持续1~2周，根据个体情况，在2~4周或更长时间内逐渐减量^[372]。无痛性甲状腺炎引起的甲状腺毒症很少应用糖皮质激素^[375]，仅在特殊病例中考虑使用。

推荐14－1：破坏性甲状腺炎引起的甲状腺毒症可使用β－受体阻滞剂控制症状，不建议应用ATDs。(强推荐，高质量证据)

推荐14－2：亚急性甲状腺炎轻症患者可以使用NSAIDs治疗，如治疗效果不佳者，可以使用糖皮质激素。(强推荐，中等质量证据)

分泌TSH的垂体腺瘤表现为血清FT₄、FT₃水平升高、血清TSH水平不被抑制，MRI或CT上常提示垂体瘤征象^[376,377]。诊断分泌TSH的垂体腺瘤需除外抗T₄抗体、嗜异性抗体等对甲状腺功能测定造成的干扰，并需与甲状腺激素抵抗相鉴别(表10)^[1]。

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表10

分泌TSH的垂体腺瘤与甲状腺激素抵抗鉴别

表10

分泌TSH的垂体腺瘤与甲状腺激素抵抗鉴别

指标	分泌TSH的垂体腺瘤	甲状腺激素抵抗
TH	FT3、FT4升高、TSH不被抑制	FT3、FT4升高、TSH不被抑制
TSHα亚型	70%血清糖蛋白激素α亚型(α－GSU)升高，尤其在大腺瘤；80%患者α－GSU/TSH比值升高	正常
MRI	垂体大腺瘤(80%)，垂体微腺瘤，咽部异位瘤，也有MRI无瘤而临床表现及生化指标均支持诊断的报道	无
TRH试验	90%患者TSH不被兴奋	TSH被兴奋
T3抑制试验	不被抑制	可被抑制
生化指标	Ⅰ型胶原羧基端前肽和性激素结合球蛋白(SHBG)升高血总胆固醇、LDL－C和心肌酶降低	Ⅰ型胶原羧基端前肽和SHBG降低血总胆固醇、LDL－C和心肌酶升高
奥曲肽抑制试验	TSH被抑制	一部分RTH时也可被抑制
家族史	MEN1患者常有家族史	通常有家族史
基因检测	对MEN1患者可检测到menin基因突变	可检测到甲状腺激素受体基因突变

在诊断不明确的情况下，生长抑素类似物治疗后出现临床改善有助于分泌TSH的垂体腺瘤的诊断^[377]。近期有研究者建立了短期生长抑素类似物试验^[59]，每8 h皮下注射奥曲肽100 μg，共3次，在首次注射后第0、2、4、6、8和24 h测量血清TSH水平，第24 h血清TSH较第2 h血清TSH的抑制率为最佳判断指标，可协助TSH腺瘤的诊断。

手术是分泌TSH的垂体腺瘤一线治疗方法。约80%的患者可通过手术治疗得到改善。放射治疗适用于存在手术或药物禁忌证，或手术未治愈的病例。药物治疗可用于存在手术禁忌证或术后肿瘤残余或复发的患者，也可用于术前辅助治疗。主要包括生长抑素类似物和多巴胺受体激动剂。生长抑素类似物如奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽可与分泌TSH的垂体腺瘤细胞表面生长抑素受体(SSTR)结合，从而减少TSH分泌，还可通过与SSTR5相互作用抑制细胞增殖。多巴胺受体激动剂如溴隐亭、卡麦角林，可抑制分泌TSH的垂体腺瘤患者的TSH分泌，尤其是同时合并高催乳素血症的患者。ATDs和普萘洛尔也可用于TSH腺瘤术前甲亢的控制，以避免围手术期甲亢危象。但不建议单独长期使用，仅可术前短期应用^[377]。不建议¹³¹I治疗、甲状腺切除等其他针对甲状腺的治疗，以免促进肿瘤生长的可能^[1]。

推荐14－3：分泌TSH的垂体腺瘤应与甲状腺激素抵抗鉴别。(强推荐，中等质量证据)

推荐14－4：手术是分泌TSH的垂体腺瘤一线治疗，应由经验丰富的外科医生进行。术前准备以及术后未缓解患者的药物治疗均首选生长抑素类似物。(强推荐，低质量证据)

卵巢甲状腺肿(struma ovarii)是一种罕见的卵巢畸胎瘤，在全部卵巢肿瘤中占比不足1%，成熟甲状腺组织必须占全部组织的50%以上才可归为卵巢甲状腺肿^[378]。卵巢甲状腺肿中的甲状腺组织在生物学表现上与正常甲状腺组织相同^[379]。根据组织学特征，卵巢甲状腺肿可分为良性或恶性，恶性卵巢甲状腺肿十分罕见，占0.3%~5%^[378]。

卵巢甲状腺肿患者可无明显症状，或出现腹痛、可触及的下腹包块、腹水、胸水、假性Megis综合征、异常阴道出血等，部分患者CA－125升高^[378,380]。5%~10%的卵巢甲状腺肿患者出现甲状腺毒症^[1]。甲状腺RAIU低或无摄取，但盆腔内有¹³¹I摄取^[1]。¹³¹I全身显像有助于诊断^[380]。通常在术后组织学检查发现切除的卵巢中有甲状腺滤泡而诊断为卵巢甲状腺肿。如出现细胞异型性增加、”毛玻璃”核、有丝分裂活动、血管和(或)包膜浸润提示具有恶性肿瘤的特征。远处转移罕见，常见转移部位是网膜、肠系膜和经腹膜的淋巴结，以及肝、脑、骨、肺和对侧卵巢^[381]。

卵巢甲状腺肿首选手术治疗。对于希望保留生育能力的女性，如果无任何包膜浸润或转移扩散证据可行单侧卵巢切除术^[379]。术前需应用β－受体阻滞剂和ATDs治疗使甲状腺功能恢复正常，避免发生甲状腺危象。当怀疑存在转移性恶性卵巢甲状腺肿时，需在手术切除卵巢肿瘤和甲状腺后给予¹³¹I治疗^[1]。

推荐14－5：卵巢甲状腺肿患者在甲状腺功能正常后首选手术治疗。(强推荐，低质量证据)

hCG是胎盘合成的一种糖蛋白激素，其α亚基与TSH相似，hCG能够与TSHR发生交叉反应，具有刺激甲状腺的作用，但hCG对TSHR的效能相对较低，因此，通常需要极高水平的hCG才能观察到其对甲状腺功能的影响^[382,383]。

除生理情况下GTT外，hCG诱发甲状腺毒症相关的其他疾病还包括葡萄胎、绒毛膜癌、TSHR突变所致对hCG超敏反应等。葡萄胎、绒毛膜癌属于妊娠滋养细胞疾病(GTD)，因为分泌大量hCG引起甲亢。

患者的临床表现和甲状腺功能可从甲状腺功能正常、亚临床甲亢到临床甲亢，严重程度与hCG的水平相关，当hCG水平超过200 U/mL可能会出现甲亢^[382]。GTD甲亢患者通常无GD的典型特征如GO及胫前黏液性水肿，但与GTD甲亢相关的严重并发症已有报道，包括甲状腺危象等^[65]。在葡萄胎和绒毛膜癌患者中，通过hCG浓度的测定和甲状腺功能检测可确诊。

大多数临床甲亢患者对ATDs及β－受体阻滞剂治疗有反应，碘剂可减少甲状腺激素释放并阻止外周T₄向T₃转化^[382]。清宫术去除葡萄胎或对绒毛膜癌进行有效的化疗是最终的治疗选择，通过降低hCG水平迅速逆转甲亢的临床和生化特征^[382]。而血浆置换可以作为药物治疗复发或需要紧急手术患者的替代治疗选择^[65]。

由于各种原因摄入甲状腺素过多而引起的甲状腺毒症。其原因主要包括个人有意或无意、或通过医源性途径摄入过量甲状腺素。人为甲状腺毒症患者通常查体未见甲状腺肿大，甲状腺球蛋白水平较低，甲状腺RAIU减低。

若循环中存在TgAb可能导致人为甲状腺毒症与桥本甲状腺炎难以鉴别，此时可以通过甲状腺超声协助诊断：人为甲状腺毒症超声下通常回声结构正常，甲状腺体积较小，而甲状腺炎通常表现为回声异常，甲状腺体积减小、正常或稍增大；此外，粪便中检测T₃浓度也可以协助鉴别^[384]。

停用甲状腺素即可好转。也有严重甲状腺毒症和甲状腺危象的病例报道，除对症支持外，可采用血液净化治疗，有病例报道可口服消胆胺治疗^[385]。

功能性甲状腺癌转移引起的甲状腺毒症罕见。目前已经报道的病理类型以滤泡型甲状腺癌(FTC)相对常见^[386]。肿瘤为巨块型或者伴多部位转移者较多。常见转移部位为肺^[387]和骨^[388]，罕见转移部位有肝脏^[389]。机制可能包括脱碘酶活性增高、肿瘤表达TSHR激活TRAb刺激正常甲状腺组织分泌甲状腺激素^[390]、TSHR激活性突变^[391]、肿瘤本身分泌较多的甲状腺激素。

对于功能亢进的甲状腺癌，单纯ATDs治疗很难长期控制甲状腺毒症，通常使用ATDs或快速术前准备将甲状腺毒症控制后进行手术，尽可能切除甲状腺癌原发灶及可切除的转移病灶是首选的治疗方案。如转移病灶无法切除，序贯辅助¹³¹I治疗也可使多数患者达到满意效果。为避免¹³¹I治疗后甲状腺激素一过性释放造成甲状腺危象的风险，¹³¹I治疗前应尽量切除甲状腺组织和大转移灶，可考虑应用糖皮质激素、ATDs预防一过性甲状腺毒症加重。伴有心悸、血压高的患者可应用普萘洛尔控制症状，不建议应用rhTSH^[1]。分子靶向治疗在部分疗效不佳的病例中也可试用，以达到控制甲状腺毒症、延长生存期的目的^[386,387]。

碘源性甲状腺毒症(又称碘甲亢)是指甲状腺自主调节功能紊乱的患者碘暴露增多(如使用含碘药物、碘造影剂或缺碘地区补碘)后，自主合成过量的甲状腺激素(Jod－Basedow效应)。其多发生在碘暴露后6~12个月内(高峰在3~10周)^[392]，病情常呈自限性。高危人群包括老年人(≥65岁)、结节性甲状腺肿、隐匿性GD、亚临床甲亢及长期缺碘者。以上人群建议在碘暴露后3~4周测定甲状腺功能以评估有无碘甲亢^[1,36]。甲状腺RAIU降低及尿碘水平升高有助于与其他原因的甲状腺毒症鉴别。

治疗包括避免继续碘暴露、β－受体阻滞剂单用或联合ATDs，根据患者症状严重程度决定个体化处理方案。MMI 20~40 mg/d或等效剂量PTU，4周后根据血清TSH、FT₄和FT₃水平逐步调整。部分患者经ATDs治疗2~3个月后效果不佳，同时给予高氯酸盐可促使甲状腺内蓄积的碘排出、有利于症状控制^[393,394]。尿碘含量可作为评估碘负荷清除情况的指标。除非确定碘负荷已被清除，否则碘甲亢患者不推荐¹³¹I治疗。

推荐15－1：对于高危人群，建议在碘暴露后3~4周测定甲状腺功能以评估有无碘源性甲状腺毒症，可单用β－受体阻滞剂或联合应用ATDs治疗。(强推荐，低质量证据)

碘造影剂在临床疾病诊治中应用广泛。甲状腺正常的人群碘造影剂相关甲状腺毒症的发生率为0.1%~0.6%^[395,396]，且通常为亚临床型，但高危人群(如结节性甲状腺肿)的发生风险升高5.77倍^[397]。小样本研究发现等渗非离子型碘造影剂的发生率较高，为6.2%~10%，而高渗及低渗碘造影剂的发生率稍低^[395]，但尚缺乏不同碘造影剂间头对头的研究证据。

高危人群行碘造影剂前进行基线甲状腺功能测定；甲亢者不推荐使用碘造影剂进行影像学检查；亚临床甲亢、亚临床甲减及临床甲减者均不是碘造影剂的禁忌证，但造影后3~4周需监测甲状腺功能^[36]。

行碘造影剂前是否需要预防性ATDs治疗目前存在争议。尽管早期有研究提示在行造影剂前预防性使用ATDs可能获益，但后续的前瞻性研究未能获得一致的结果^[398,399]，且目前尚缺乏大样本的随机对照研究证明使用ATDs预防可获益，故不推荐行碘造影剂前常规ATDs预防。对于高危人群或基础心脏情况较差的患者，需要由内分泌医师进行个体化的风险及获益评估。

推荐15－2：高危人群在行碘造影剂前检测基线甲状腺功能。(弱推荐，低质量证据)

推荐15－3：不推荐行碘造影剂前常规预防性ATDs治疗。(强推荐，低质量证据)

胺碘酮诱发甲状腺毒症在碘充足地区发生率约6%，在缺碘地区高达10%^[400,401]。发生机制包括2种^[402]：因胺碘酮的碘含量高(37%分子量)导致的碘甲亢(1型)；胺碘酮对滤泡细胞的直接毒性导致的破坏性甲状腺炎(2型；表11)。1型好发于结节性甲状腺肿或隐匿性GD患者；2型常见于无基础甲状腺疾病者；部分患者为混合型。胺碘酮诱发甲状腺毒症临床表现常不典型，往往以新发或复发房性心律失常、缺血性心脏病或心力衰竭加重为首发症状。因胺碘酮诱发甲状腺毒症的发生率较高，建议在胺碘酮治疗前及治疗后的3个月内监测甲状腺功能，此后每隔3~6个月监测；停药后监测应至少持续至1年^[403]。

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表11

胺碘酮导致的甲状腺毒症的分型特点^[402]

表11

胺碘酮导致的甲状腺毒症的分型特点^[402]

临床特征	1型	2型
潜在甲状腺异常	是	通常没有
彩色血流多普勒超声检查	血流增强	没有血流增强
甲状腺RAIU	低/正常/增加	低
甲状腺自身抗体	由GD所致者为阳性	一般为阴性
起始胺碘酮后发病时间	短期内(平均3个月)	时间长(平均30个月)
自发缓解	不会	有可能
伴有AIH	不伴有	有可能
一线用药	ATD	口服糖皮质激素
是否需要持续ATD治疗	通常需要	不需要

注：AIH：胺碘酮诱发甲状腺功能减退

1型治疗首选ATDs，如MMI 40 mg/d起始，ATDs效果不佳可加用高氯酸盐，≤1 g/d，疗程4~6周。2型首选口服糖皮质激素，初始剂量为泼尼松30~40 mg/d(或其他相当剂量糖皮质激素)，持续2~4周，之后逐渐减量^[1,392]。2型可能发生永久性甲减，应密切监测、必要时替代治疗。混合型推荐ATDs与糖皮质激素的联合治疗^[392]。胺碘酮诱发甲状腺毒症可能导致死亡或并发症，在任何时候都可能需要紧急治疗，特别是老年人和(或)左心室功能障碍者。对出现心功能恶化或合并严重心脏疾病及对药物治疗无效的患者，可行甲状腺全切除术。

胺碘酮是否需要停用，应由心血管医师和内分泌医师个体化决策，考虑因素应包括患者心血管疾病状况及是否有有效的替代治疗。

推荐15－4：胺碘酮所致甲状腺毒症1型可应用ATDs治疗；2型应用糖皮质激素治疗；联合治疗用于分型未明确或单一药物治疗效果不佳的患者。(强推荐，低质量证据)

免疫检查点抑制剂(ICIs)广泛用于抗肿瘤治疗，其导致的免疫相关不良反应(irAEs)日益引起临床重视^[404,405]，甲状腺毒症为较常见的irAEs，发生率约为2.9%~10.4%，PD－1抑制剂发生率高于PD－L1、CTLA－4抑制剂，联合用药发生率高于单药治疗^[406,407]。该病一般在ICIs单药治疗后8~12周内发生^[408]，联合用药发病时间可能更早^[409]。目前发病机制尚不明确，可能与患者基础甲状腺疾病、甲状腺自身抗体滴度、TSH基线水平、肿瘤微环境、肿瘤抗原与甲状腺组织抗原的同源性等因素有关，也可能与药物剂量及体重指数等相关^[410,411]。ICIs相关甲状腺毒症通常是破坏性甲状腺炎导致，为轻度、自限性，多数于数周(2~12周)内恢复正常或转为甲减。建议应用ICIs者一旦出现无法解释的心悸、出汗、进食和排便次数增加、体重减轻等症状，应行血清TSH、FT₄、FT₃检测明确诊断。TRAb、甲状腺核素显像或摄碘率、甲状腺超声等有助于与其他甲状腺毒症鉴别^[412,413]。

ICIs相关甲状腺毒症的治疗应结合症状的严重程度、病因及irAEs等级制定个体化治疗方案，包括是否需要停用ICIs及甲状腺毒症的处理(表12)。无症状者无须治疗、无须停用ICIs，但需每4~6周进行甲状腺功能监测；有症状者需暂停ICIs，必要时使用β－受体阻滞剂改善症状；严重症状者可短期口服大剂量糖皮质激素(泼尼松1~2 mg·kg^－1·d^－1起始)。由于甲状腺毒症缓解后可发生甲减，因此即使停药后仍需密切监测临床症状及甲状腺功能，必要时替代治疗^[414]。如存在GD则进行ATDs治疗。

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表12

ICIs致甲状腺毒症的临床管理^[414]

表12

ICIs致甲状腺毒症的临床管理^[414]

等级	CTCAE的描述	甲状腺功能异常用药	对症用药	应用糖皮质激素	是否停用ICIs	监测甲状腺功能
1	无症状；仅临床或诊断性观察	—	—	—	—	通常4~6周；即将出现甲减时，每2~3周监测
2	有症状；日常活动不受限	GD患者应用ATD	β－受体阻滞剂	—	暂停ICIs至症状消失后继续使用	4~6周
3	严重症状；日常活动受限；需住院治疗	GD患者应用ATD	β－受体阻滞剂	根据病情需要	暂停ICIs至症状消失后继续使用	4~6周
4	危及生命，需紧急干预	甲状腺危象处理原则	β－受体阻滞剂	泼尼松1~2 mg·kg－1·d－1起始，根据病情每1~2周减量	永久停用ICIs	4~6周

注：CTCAE：不良事件常用术语标准

推荐15－5：ICIs首次治疗前及每个治疗周期开始前(2~3周)监测甲状腺功能变化，至少持续5~6个治疗周期。有基础甲状腺疾病者根据需要增加监测频率。(强推荐，低质量证据)

推荐15－6：ICIs相关甲状腺毒症的治疗应结合症状的严重程度、病因及irAEs等级，以决定能否继续使用ICIs以及是否给予干预药物。(强推荐，低质量证据)

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是小分子激酶抑制剂，用于多种肿瘤的靶向治疗。此类药物主要通过破坏性甲状腺炎引起一过性甲状腺毒症，发生率约为16%，一般在TKI治疗后6周发生^[415]。发生风险与年龄和性别(老年人、女性高发)、基础甲状腺疾病、药物类型、给药剂量和治疗持续时间等相关。有关酪氨酸激酶引起甲状腺毒症的治疗目前尚无统一的方案。建议在TKI治疗开始之前及治疗后的6个月内每月监测1次甲状腺功能，之后每2~3个月监测1次^[416]。当甲状腺毒症症状明显时可使用β－受体阻滞剂改善症状；严重者可使用糖皮质激素处理；如出现甲减，需及时启用LT₄替代治疗。

使用干扰素－α和白细胞介素2的患者有发生甲状腺毒症的风险，在甲状腺自身免疫疾病患者中风险更高，发生率分别为6.4%和19.1%，发病中位时间分别为启动治疗后的第17周(4~23周)和第7周(3~12周)^[417,418]。其机制可能与该类药物引起的自身免疫紊乱或对甲状腺滤泡细胞的直接毒性作用有关。女性、治疗前甲状腺自身抗体阳性者、尤其抗体滴度较高者高发。

建议应用该类药物治疗的患者在治疗前应进行甲状腺功能及抗体检查。抗体阴性者用药后每3个月监测1次；抗体阳性者用药后至少每2个月监测1次^[419]。当出现甲状腺毒症时需明确病因。破坏性甲状腺炎的甲状腺毒症期可予β－受体阻滞剂对症治疗；严重者可使用糖皮质激素处理，但需注意病毒性肝炎患者使用糖皮质激素有加重病情的风险。如出现甲减，需及时启用LT₄替代治疗。存在GD者可予ATDs治疗。

锂制剂引起的甲状腺异常主要是甲状腺肿和甲减，也有报道长期使用可导致甲状腺毒症，发生率为0.6%~3.0%，发病中位时间为6年(0.6~25年)^{[420,421,422]}。女性、老年人、治疗前甲状腺自身抗体阳性者高发。发生机制尚不明确，可能与患者自身免疫状态或锂制剂对甲状腺滤泡细胞的直接毒性有关^[423]。

建议应用锂制剂治疗的患者在治疗前应进行甲状腺功能及抗体检测，治疗后应每隔6个月监测甲状腺功能^[392]。当出现甲状腺毒症时需明确病因。破坏性甲状腺炎的甲状腺毒症期可予β－受体阻滞剂对症治疗，严重者可使用糖皮质激素处理。如出现甲减，需及时启用LT₄替代治疗。存在GD者可予ATDs治疗。

推荐15－7：使用TKI、干扰素－α、白细胞介素2和锂制剂治疗前后应从临床和生化的角度监测是否出现甲状腺功能障碍。出现甲状腺毒症的患者应明确病因、根据病因进行针对性治疗。(强推荐，低质量证据)