Baveno VII时代HCC患者门静脉高压的治疗

门静脉高压 （PHT） 和肝细胞癌 （HCC） 常共存，它们的关联会损害肝硬化患者的预后。这两种情况之间的相互作用具有重要的治疗意义，无论是从为肝细胞癌提供充分治疗的角度来看，还是从预防或管理PHT并发症的角度来看。在上届Baveno VII会议上，对PHT管理的建议进行了大量修订，重新定义了筛查并扩展了预防适应症。PHT 可以排除局部区域治疗，对于肝细胞癌患者，可以讨论 TIPS 的放置。肝细胞癌的新全身性治疗可影响PHT水平并有利于出血。对于所有患者，尤其是晚期肝细胞癌患者，应预防和充分治疗 PHT 并发症。本专家意见将讨论这两种情况管理的具体方面，其中考虑了HCC领域的最新数据。

绪论

门静脉高压症 （PHT） 和肝细胞癌 （HCC） 是肝硬化的主要并发症。PHT患者的管理已显著改善，从而更好地控制PHT并显着提高生存率。生存率的提高与PHT患者肝细胞癌发病率的增加平行（也许部分解释）。因此，PHT和HCC经常共存，必须一起管理。在上届巴韦诺七世大会上，^[1]修订了关于PHT诊断和管理的建议，扩大了PHT无创筛查和药物治疗的适应症。与此同时，可以影响PHT的HCC的新全身性治疗方法正在迅速出现。因此，在本综述中，我们将重点关注肝硬化和肝癌患者PHT的临床管理，在Baveno VII时代和肝癌新的全身疗法的背景下。有临床意义的门静脉高压（CSPH，定义为肝静脉压梯度 [HVPG]>10 mmHg）可预测肝细胞癌的发生，与潜在肝硬化的严重程度无关。

^[2]肝细胞癌患者中PHT的患病率取决于肝硬化的严重程度，可能还取决于肝细胞癌的分期。在早期肝细胞癌患者中，PHT范围为35%至52%。在晚期肝细胞癌患者中，临床试验中几乎从未说明PHT的存在。^[3]然而，其患病率可能高于可切除的肝细胞癌，因为肝病更严重，潜在的门静脉侵袭。值得关注的是，在PHT相关出血的情况下，肝细胞癌的存在与死亡率独立相关。^[4]更高水平的PHT可能是这里的罪魁祸首：事实上，HCC通过动静脉分流和肝脏结构的改变来增加HVPG;此外，肝细胞癌可能与门静脉和/或其分支的血管侵犯有关，并有助于PHT增加。因此，必须对肝细胞癌患者进行PHT评估，以确保对急性静脉曲张出血（AVB）进行充分预防。

肝癌患者Baveno VII时代PHT的筛查、监测和预防（图1）

直到最近，肝硬化（无肝细胞癌）患者的PHT筛查与高危静脉曲张（即中/大食管静脉曲张（EV））的筛查平行。^[5]除Baveno VI标准良好（血小板计数>150，000/μl和肝硬度测量[LSM]<20 kPa）的患者外，所有患者均需在诊断肝硬化时进行上消化道内镜检查。最近的一项具有里程碑意义的试验表明，用β受体阻滞剂治疗CSPH可显着降低失代偿（主要是腹水）的发生。

^[6]因此，Baveno VII 共识引入了靶向 CSPH 而不是静脉曲张的想法，从而大大减少了上消化道内镜检查的适应证，然后开始使用 β 受体阻滞剂进行初级预防，而不管 EV 状态如何。由于 HVPG 不在常规实践中进行，因此 LSM 测量（结合血小板计数）现在是排除 CSPH 的首选工具。CSPH的筛选算法和无HCC患者的内镜检查适应症如图1B所示。关于 AVB 后的二级预防，对于选定的高危患者，应在 AVB 后尽快（72 小时内，但理想情况下在 24 小时内）进行经颈静脉肝内门体分流术 （TIPS） 放置。

^[1]这里的问题是这些新建议是否适用于肝细胞癌患者（图1A）。

问题1：对于Baveno VI或VII标准有利的患者，我们是否可以避免上消化道内镜检查？

肝脏肿瘤的存在可能会干扰弹性测量结果，导致高于预期的值。^[7]在这方面，使用Baveno VII标准检测高风险EV时，假阴性的风险非常低。然而，血小板水平也可能受到肝细胞癌的影响（绝对数量增加），^[8]导致检测高风险电动汽车的灵敏度降低。因此，等待临床研究，我们认为Baveno VI和VII标准不能准确排除高风险EV;因此，我们认为筛查内窥镜检查适用于HCC，血小板>150，000 / μl和LSM <15 / 20 kPa的患者。

问题2：LSM >25 kPa患者是否可以避免上消化道内镜检查？

这里首先考虑的是，HVPG可能不是肝细胞癌患者PHT程度的完美估计，因为血管浸润也会增加PHT。

^[9]另一方面，LSM 可能因肝细胞癌而升高，并且 LSM 患者中 CSPH 的存在被高估了 >25 kPa。^[7]尽管如此，在考虑 LSM >25 kPa 患者时，唯一的风险是在没有 LSM 的患者中裁定 CSPH。使用 β 受体阻滞剂治疗所有 CSPH 患者的基本原理是显著减少肝硬化失代偿。^[6]此外，β受体阻滞剂的使用似乎与肝硬化患者肝细胞癌风险的显着降低有关，^[10]以及较低的肝癌死亡率。

^[11]因此，用β受体阻滞剂治疗患者的风险/获益明显有利于治疗。在一级预防中，套扎治疗从未显示出其优于 β 受体阻滞剂，并且在肝细胞癌患者中可能存在风险，因为它们会增加出血风险，

^[12]特别是在接受贝伐珠单抗的患者中。出于这些原因，我们倾向于β受体阻滞剂而不是肝细胞癌患者一级预防的套扎。

因此，在我们等待进一步的临床研究时，我们认为肝细胞癌和LSM>25 kPa患者可以避免上消化道内镜检查，并且无论其EV状态如何，都应使用β受体阻滞剂进行治疗。

问题3：肝细胞癌患者应如何监测PHT？

除 β 受体阻滞剂下 LSM >25 kPa 患者外，每 2/3 年定期进行一次内镜检查^[1],[5]建议。此外，由于血管侵犯的发生，PHT可以更快地进展，或者由于HCC及其治疗引起的肝病恶化。^[9]

 因此，根据我们的专家意见，PHT 的监测应包括所有患者的定期内镜检查，除了接受 β 受体阻滞剂作为一级预防的 LSM >25 kPa 患者，肝细胞癌患者的内镜检查间隔较小（1 年似乎是合理的）。

问题4：肝细胞癌患者应如何对PHT相关失代偿进行一级预防？

应该使用哪种β受体阻滞剂仍然是一个悬而未决的问题。许多研究是用普萘洛尔进行的。然而，卡维地洛已被证明对PHT降低有显著更大的影响，现在被推荐为首选，但失代偿性肝硬化患者除外。^[1]

 在我们等待进一步的临床研究时，我们认为卡维地洛应该是肝癌患者PHT相关失代偿一级预防的首选治疗方法。

问题5：肝细胞癌患者应如何进行AVB后的二级预防？TIPS是禁忌症吗？

二级预防包括 β 受体阻滞剂和套扎联合治疗。^[1]再出血预防可改善肝细胞癌患者的结局。^[13]因此，尽管担心套扎后出血，但对于需要二级预防的肝细胞癌患者，联合治疗仍然是规则。AVB在肝硬化患者中的预后在过去10年中得到了显着改善，特别是由于TIPS的广泛使用。肝细胞癌的存在可能排除了TIPS的放置，因为担心与肝衰竭和肝细胞癌扩散有关。

^[14]我们最近描述了我们在肝癌和AVB患者中放置TIPS的经验：TIPS放置总是可行的，避开肝细胞癌路径。我们从未观察到任何HCC扩散，也从未观察到肝功能衰竭。^[15]

 在我们等待更多临床数据的同时，我们认为可以在肝细胞癌患者中讨论TIPS，如果技术上可行，肝细胞癌本身不是TIPS的禁忌证。

需要局部区域治疗的肝细胞癌患者的 TIPS

CSPH会影响HCC治疗的选择。CSPH是肝切除术后肝失代偿和死亡的明确预测因素。目前，切除的最佳手术候选资格基于多参数评估，包括代偿性 Child-Pugh A 级肝功能，终末期肝病评分模型 <10，以及 PHT 分级、可接受的剩余实质和腹腔镜/微创方法的可能性。CSPH 还与消融和经动脉化疗栓塞 （TACE） 后总生存期降低有关。此外，由于肝衰竭的风险，大多数HCC的局部治疗禁用于难治性腹水或失代偿性肝硬化。在这种情况下，肝移植（LT）仍然是选择良好的患者的唯一治疗方法（在米兰全球标准或AFP评分<法国为3）。TIPS可以使患者获得HCC治疗，否则由于PHT水平/腹水而禁忌：肝切除前和小HCC消融前的术前TIPS，特别是当讨论腹腔镜方法时，是一个有吸引力的选择。TIPS 可在外部放疗、选择性内放疗或 TACE 之前进行，主要用于 LT 前的降分期。在这里，TIPS的后果可能因局部区域治疗的类型而异。人们担心TACE后肝衰竭的风险可能增加，以及HCC治疗疗效的降低。^[16]同时，在最近的39名患者中，TIPS之后的放射性栓塞似乎是安全的，^[17]提示这些患者的耐受性可能更好，并且应尽可能首选放射性栓塞而不是 TACE。在我们最近的研究中，TIPS使所有患者都能获得潜在的治愈性治疗，并且与肝功能恶化或肿瘤扩散无关。^[15]所有患者最终都接受了HCC移植，并且仍然活着。因此，我们现在考虑在选定的CSPH患者中使用TIPS，以便对HCC进行微创治疗，例如消融或放疗，以便将患者与LT连接起来，或者允许替代的治愈性治疗。

晚期肝细胞癌患者的PHT管理，特别是在TKI和阿替利珠单抗-贝伐珠单抗治疗的情况下

问题1：晚期肝癌患者全身治疗前应如何筛查PHT？PHT应该如何监测？

在过去的几十年中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是晚期肝细胞癌的标准治疗。索拉非尼和仑伐替尼用于一线治疗，瑞戈非尼、雷莫西鲁单抗和卡博替尼用于二线治疗。^[3]

^,[14]所有这些 TKI 靶向 VEGFR（血管内皮生长因子受体），并可能影响 PHT。然而，虽然使用TKI观察到治疗中出现的腹水发生率较高，但未发现对出血的影响。阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的新组合对PHT的影响仍有待研究。贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子的抗体。阿替利珠单抗是一种免疫检查点抑制剂（ICI），旨在恢复抗肿瘤免疫力。在IMbrave 150研究中，贝伐珠单抗/阿替利珠单抗联合用药比索拉非尼组更频繁地观察到出血事件（25.2%对17.3%），包括消化道出血分别为7%和4.5%，PHT相关AVB分别为2.4%和0.6%^[18];值得注意的是，这是在精心挑选的患者中（患者受益于最佳的PHT预防，并且在PHT相关出血的情况下被排除在外<治疗前6个月）。贝伐珠单抗组出血风险增加范围为9%^[19]至 26%^[20]在前两项II期研究中，取决于PHT预防。在我们最近对接受atezolizumab/bevacizumab治疗的选定患者群体的研究中，AVB病史与更高的出血风险显著相关^[21];这在另一项系列研究中没有得到证实，在该系列研究中，抗凝治疗的处方较少。^[22]在喜马拉雅试验中，在大剂量曲美木单抗/度伐利尤单抗（STRIDE方案）组中未观察到出血事件。^[23]纳武利尤单抗未报告出血事件^[24]或帕博利珠单抗加仑伐替尼^[25]方案也一样。这些数据表明，ICI 单药治疗或 ICI 联合免疫治疗不会增加出血风险;使用贝伐珠单抗的联合免疫治疗方案尤其增加出血风险，这表明贝伐珠单抗诱导的伤口愈合作用的抑制和PHT增加导致AVB。

门静脉侵袭是另一个可能引发PHT相关事件的问题。IMbrave 150 研究的子分析显示，肝细胞癌和门静脉侵犯患者的 AVB 事件 （14%） 比无浸润患者 （1%） 更频繁，这表明门静脉主静脉完全阻塞会增加静脉曲张压力。由于此事件经常发生，因此需要频繁的PHT监测。

总之，我们认为，对于所有尚未接受一级预防的患者，在开始使用阿替利珠单抗-贝伐珠单抗治疗之前，必须对PHT进行严格的病情检查，必要时应开始使用β受体阻滞剂。应定期进行监测，其周期可能高于未接受全身治疗的患者的推荐周期（可建议每 6 个月进行一次内镜检查）。对于不包括贝伐珠单抗的新ICI方案，这些建议是否必要仍有待确定。我们认为，在有AVB病史的患者中，这些新方案可能更受青睐。

问题2：全身治疗患者如何处理套扎？

在禁忌证/对 β 受体阻滞剂不耐受的情况下，在一级预防中有套扎治疗指征，在二级预防中适用套扎治疗。不必担心在没有贝伐珠单抗的情况下接受 TKI 或 ICI 治疗时出血率更高。

问题是贝伐珠单抗患者的套扎，这可能会延迟套扎后溃疡愈合以及出血控制。因此，通常建议在手术后开始贝伐珠单抗之前间隔 4 周，对于侵入性较小的手术，可以减少到 7 至 14 天。

套扎治疗通常每 2 周进行一次，通常需要 3-4 次来根除静脉曲张。

我们不建议在套扎治疗后延迟全身治疗太久，因为担心肝细胞癌进展，并认为在开始治疗之前，第一次套扎后延迟2周是合理的。

如果阿替利珠单抗/贝伐珠单抗组出血，我们建议停用贝伐珠单抗并维持阿替利珠单抗作为单药治疗。然而，这种说法应该有两点来缓冲：

• （1）这些患者可能有TIPS而不是联合治疗的指征，即使超出了先发制人的TIPS标准;
• （2）在这种情况下，即将推出的其他不使用贝伐珠单抗的方案肯定会有所帮助。

问题3：在发生门静脉血栓形成的情况下，是否应在贝伐珠单抗前停止抗凝治疗？

由于门静脉血栓形成，经常开具根治性抗凝治疗，以限制其扩展。门静脉血栓形成会增加门静脉高压，本身有利于 AVB。^[14]对于一些医生来说，根治性抗凝剂可能是阿替利珠单抗/贝伐珠单抗的潜在禁忌证，因为接受根治性抗凝治疗的患者被排除在IMBRAVE 150试验之外。^[18]然而，我们认为，在这些患者中停止抗凝治疗可能会增加门静脉压力。事实上，除了使用贝伐珠单抗的患者外，没有证据表明抗凝治疗会增加出血，这与PHT和门静脉血栓形成有关，而不是粘膜损伤。此外，对于接受贝伐珠单抗治疗的特定亚组患者和其他肿瘤患者，无抗凝治疗禁忌证，包括新的口服直接口服抗凝剂。因此，我们建议使用任何类型的抗凝剂。对于接受套扎治疗的患者，我们倾向于使用低分子量肝素，以便在必要时控制出血。

结论

总之，PHT和HCC的组合与肝硬化患者的预后较差有关。PHT的筛查和治疗对于预防肝细胞癌患者的并发症至关重要。

• 肝硬化合并肝细胞癌患者应进行上消化道内镜检查，但正在接受 β 受体阻滞剂治疗的 CSPH 患者除外。
• TIPS对肝细胞癌患者来说是一种有吸引力的选择，应始终在需要时进行讨论。
• 对于晚期肝细胞癌，在阿替利珠单抗加贝伐珠单抗一线治疗前必须定期筛查，并且在全身治疗前应开始一级预防（最好使用 β 受体阻滞剂）。
• 单独接受 ICI 的患者出血风险不会增加，对这些患者必须谨慎进行套扎治疗。

缩写

AVB，急性静脉曲张出血; CSPH，临床上显着的门静脉高压; EV，食管静脉曲张; HCC，肝细胞癌; HVPG，肝静脉压梯度; ICI，免疫检查点抑制剂; LSM，肝硬度测量; LT，肝移植; TIPS，经颈静脉肝内门体分流术。